难治性高血压的监测与针对性治疗

华中科技大学同济医学院附属协和医院 心血管病研究所（武汉 430022）廖玉华

　　摘要 难治性高血压病人由于缺乏或不适当的治疗，经历一个从轻度高血压到中、重度高血压的进展过程，大小动脉重构促进高血压的进展和并发症的发生。本文归纳了难治性高血压的原因，高血压病人需要进行血压、高血压相关血管活性物质和血管重构的监测，分析难治性高血压的影响因素，采取有针对性的降压治疗方案，将会改变难治性高血压的治疗现状。

　　Monitoring and treatment of aiming at causes in refractory hypertension Liao Yuhua Insititute of Cardiology， Union Hospital， Tongji Medical College， Huazhong University of Science & Technology， Wuhan， Chian Refractory hypertension is a progressive process from mild hypertension to moderate， severe hypertension due to absence or inadequate treatment in patients with hypertension. The large and small artery remodeling accelerated the progression of hypertension and complication. The causes of refractory hypertension were summed up. It is necessary that the blood pressure， the vasoactive substance and vessel remodeling were detected in patients with hypertension. Careful， systematic evaluation of patients with refractory hypertension should identify condition and mechanisms of hypertension to targeted therapy. If a depressor plan of aiming at the causes of refractory hypertension was adopted， the treatment condition of refractory hypertension should be changed.

　　难治性高血压是指高血压病人经过足够剂量和合理的三种降压药联合治疗，包括利尿剂，三种药物均已用到几乎最大剂量，血压仍不能降到140/90mmHg以下；对于单纯收缩期高血压的老年人在类似的处理后，收缩压不能控制在160mmHg以下[1]。难治性高血压的发病率难以确定，据一些研究结果提示难治性高血压发病率为3%～29%[2-3]。

　　1难治性高血压的原因

　　1．1 血管重构和并发症：大小动脉重构促进高血压的进展和并发症的发生。难治性高血压大约在高血压人群中占5%以上，其发生率伴随着高血压严重程度的增加而上升。难治性高血压病人由于缺乏或不适当的治疗，经历一个从轻度高血压到中、重度高血压的进展过程[4]。

　　高血压时小动脉结构变化有2种形式：①向心性发育重构（inward eutrophic remodeling），即血管外层和管腔减小、中层/管腔比值增加、中层的截面积不变；②肥厚性重构（hypertrophic remodeling），即中层厚度侵犯管腔内，导致中层截面积和中层/管腔比值的增加。高血压时血管细胞增生、凋亡、炎症和纤维化等复合作用，增加细胞基质整联蛋白（integrin）和改变血管的几何形状，以致血管结构改变。基质金属蛋白酶和组织金属蛋白酶抑制剂之间的平衡失调可以促进胶原更新和细胞外基质改变，促进血管重构。长期血管收缩可以诱导血管平滑肌细胞围绕小血管腔排列，使收缩血管的结构被包埋，小血管重构的早期是一种适应性的过程，但最终变为适应不良和失代偿，促进高血压并发症的产生[5]。

　　在长期治疗的高血压病人中，靶器官损害与血压不能有效地控制有关。一组临床观察显示与血压控制的高血压病人比较，难治性高血压病人左心室肥厚增加(40% vs 12%， P<0.01)，颈动脉内膜-中层厚度增加，颈动脉斑块增加(65% vs 32%， P< 0.05)，眼底视网膜病变Ⅱ和Ⅲ级(73%和5% vs 38%和0%， P<0.01)，白蛋白尿增加(22±32 mg/24 h vs 11±13 mg/24 h， P<0.01)，难治性高血压是一个与靶器官损害有关的临床状态[6]。主动脉夹层B型，由于夹层在左锁骨下动脉开口远端以下的部位累及肾动脉开口，可以导致高血压难治[7]。

　　1．2 难治性高血压的原因：尽管对难治性高血压的定义尚不一致，但是归咎于对药物相关的原因是相同的[8]。

　　假难治性：包括诊所高血压和假高血压。袖带压力与动脉内压相比高的不适当，这是由于广泛的动脉粥样硬化和/或动脉中层过渡增生所致，这种情况称为假高血压（pseudohypertension）。下列情况应当怀疑假高血压：①显著的高血压而无靶器官损害，②抗高血压治疗在没有血压过低时产生低血压样的症状（头晕、疲倦），③X线显示肱动脉钙化征，④上肢动脉血压比下肢动脉血压更高，⑤严重的和单纯收缩期高血压。

　　药物有关的因素：某些抗高血压药物，特别是交感神经拮抗剂和血管扩张剂，引起水钠潴留而导致高血压的难治性。在某些病人，由于药物的副作用致使病人对该药不能耐受，影响血压的控制。

　　药物相互作用：非甾体类抗炎药引起钠潴留、增加对加压激素的血管收缩反应，可以干扰血压的控制。口服避孕药者比不服药者患高血压增加2～3倍，尤其是肥胖和吸烟的老年人。

　　高血压相关情况：过量酒精摄入是可逆性高血压最普通的原因，每天饮酒精量应限制在30ml以内。吸烟引起短暂血压升高，高血压吸烟患者对β-阻滞剂的降压作用减弱。肥胖和高脂血症减弱抗高血压药物的作用，可能是促进难治性高血压的因素，肥胖和高脂血症患者常表现为更高程度的胰岛素抵抗，胰岛素诱导血管平滑肌肥厚，增加血管阻力。

　　继发性高血压：继发性高血压可以解释难治性高血压的显著特征。肾动脉狭窄和原发性醛固酮增多症是最为常见的继发性原因。老年性高血压患者发生甲状腺机能减退症增多。嗜铬细胞瘤和肾上腺髓质增生患者对高血压药物治疗反应很差。

　　2难治性高血压的评价和处理

　　正确测量血压是评价高血压的基本要求。应用刻度血压计和适当宽度袖带在安静环境下测量血压，一般在休息5-15分钟后测血压，饮咖啡和吸烟者应休息至少30分钟后测血压。在某一难治性高血压病人，一种或多种原因可能起主要作用。一个系统化处理方法是对每一病人能够提供有意义的评价，对绝大多数病人提供识别难治性高血压的原因和指导治疗，难治性高血压评价和处理的程序是有帮助的 [8]，见附图。在详细的病史和体格检查过程中，难治性高血压的常见原因应当被怀疑，然后通过实验室检查对难治的原因进行评价。

　　附图：难治性高血压评价和处理的程序

　　2．1 建立高血压的监测体系：①血压监测，除了进行诊所血压测量和动态血压监测外，鼓励高血压病人自测血压，有助于了解病人血压变化规律和诊所高血压。②高血压相关血管活性物质监测，如血浆儿茶酚胺、肾素活性、血管紧张素II、醛固酮、抗α1-肾上腺素受体抗体和抗AT1-受体抗体等。③血流动力学和血管重构的监测，用多普勒超声测量心输出量、外周血管阻力、外周血管中层截面积、中层/管腔比值、血管壁斑块，以及眼底血管检查。④分析影响高血压治疗的因素，影响降压药物选择的主要因素：具体病人的心脑血管危险因素状况，是否有靶器官损害或临床相关病症，是否有限制某类降压药使用的临床情况，是否与其它必须使用的药物有相互作用，临床试验获得的证据强度，降压药物供应情况和价格及患者支付能力。

　　高血压发病机制十分复杂，中枢神经系统功能紊乱导致交感神经递质释放，肾素-血管紧张素系统异常激活，均可以引起血管强烈收缩升高血压和血管重构。最近我们发现，39例难治性高血压病人血液中抗AT1-受体抗体阳性率为46.2%，血管紧张素Ⅱ增高占46.2%，抗AT1-受体抗体阳性或血管紧张素Ⅱ增高两者总检出率为82.1%；在普通高血压病人中抗AT1-受体抗体检出频率仅为10.5%，说明抗体产生可能继发于血管损害，血管紧张素Ⅱ和抗AT1-受体抗体均参与高血压的发病过程[9]。临床观察发现59例难治性高血压分别加用氯沙坦50mg（AIIA组）和依拉普利10mg（ACEI组）治疗，其中32例随访6月， AIIA组（n=18）平均血压下降值在12.8±4.3mmHg，ACEI组（n=14）平均血压下降值为7.2±3.5mmHg（P<0.05）；以末次血压测定平均动脉压控制在106.7mmHg为标准，血压控制率在AIIA组83.3%，ACEI组为28.5% [10]。上述资料显示，高血压的发生发展与神经内分泌异常-自身免疫应答有关。

　　2．2 有针对性的降压治疗：即针对高血压患者血浆中血管活性物质异常和血管重构，选择相应的降压药物，阻滞或抑制血管活性物质的作用，扩张血管，逆转血管重构，有效地控制血压，保护靶器官，降低心血管危险。心肌和血管结构重构过程的特点说明长期反应的异常，由神经体液介导的心肌和血管重构可以通过药物来抑制，左心室重构过程可以被ACE抑制剂、β-阻滞剂抑制，血管重构可以通过药物如ACE抑制剂的作用来抑制 [11]。阻力动脉和小动脉平滑肌细胞膜的离子通道对血管张力的调节起着重要作用，离子通道通过控制 Ca2+传输和膜电位涉及血管张力的产生与调节[12]，因此，钙拮抗剂是治疗难治性高血压的基线药物。 当患者正在接受无效治疗方案时，依据血管活性物质监测、血流动力学和血管重构监测的结果来证实其可能的机制或对药物治疗顽固的机制，从而调整方案，合理的联合用药和足够剂量将能够有效地控制难治性高血压。难治性高血压血流动力学及其推荐的处理，见表 。

　　表 难治性高血压血流动力学及其推荐的处理

　　血流动力学/内分泌/免疫的测量 推荐的处理

　　心输出量增加 β-阻滞剂 非二氢吡啶钙拮抗剂外周血管阻力 ACE抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂 二氢吡啶钙拮抗剂 肼苯达嗪血浆容量负荷增加 袢利尿剂血浆儿茶酚胺增加 可乐定（clonidine），胍法辛（guanfacine） α1-受体阻滞剂血浆肾素活性增加 β-阻滞剂，ACE抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂血浆/尿醛固酮增加 螺内酯（spironolactone ）抗α1-肾上腺素受体抗体阳性 α1-受体阻滞剂抗AT1-受体抗体阳性 血管紧张素受体阻滞剂

　　2．3 继发性高血压的处理：肾血管造影和肾动脉超声是诊断肾动脉高度狭窄的敏感方法，磁共振成像可以提供主动脉和肾动脉主干优质的显像，经皮肾动脉球囊成形术和支架植入可以有效治疗肾动脉狭窄。大约30%原发性醛固酮增多症病人伴有难治性高血压，应用醛固酮拮抗剂治疗有效。嗜铬细胞瘤和肾上腺髓质增生患者血浆/尿儿茶酚胺增高，CT扫描有助于定位诊断，嗜铬细胞瘤宜进行手术治疗，肾上腺髓质增生可以选用α-阻滞剂、β-阻滞剂治疗和随访观察。

　　总之，对难治性高血压病人仔细地询问病史和体检，进行高血压原因的相关检查，了解患者对高血压治疗的依从性、高血压的发病机制、难治性高血压的原因，采取有针对性的降压治疗方案，将会改变难治性高血压的治疗现状。

　　参考文献

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　　10 廖玉华，魏宇淼，王敏等. 血清抗AT1-受体自身抗体在难治性高血压患者中的病理作用及临床干预研究. 中国冶金工业医学杂志 2001.04.25; 18： 65-69.

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　　12 Jackson WF. Ion channels and vascular tone. Hypertension 2000;35(1 Pt 2)：173-8.

2004.03.19