乳腺癌是中国女性人群中发病率最高的癌种。其中，人表皮生长因子受体2（HER2）阳性的乳腺癌患者占乳腺癌总数的20%~30%，被称为"超凶险"的乳腺癌。随着人们对乳腺癌发病机制的逐渐了解，抗HER2靶向药物的诞生：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗等药物相继问世，临床治疗理念也逐渐发生变化，显著改善了这部分患者的转归。

HER2靶向药物的出现改变了HER2阳性乳腺癌患者的治疗，但仍有部分乳腺癌患者在经过多种HER2靶向药物治疗后仍然出现了疾病进展，这时患者的治疗选择就十分有限。最近出现的高度选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂妥卡替尼（Tucatinib）给这些患者带来了新的希望，有望延长患者的生存期。研究发表在《New England Journal of Medicine》杂志上。

关于妥卡替尼

妥卡替尼是一种有效的，选择性ATP竞争性口服给药的HER2小分子抑制剂。对于纯化的HER2酶，妥卡替尼具有纳摩尔活性，并且在基于细胞的测定中，HER2对表皮生长因子受体（EGFR）的选择性约为500倍。相对于EGFR，它选择性地抑制受体酪氨酸激酶HER2。

在HER2过表达的细胞系中，它阻断HER2及其下游效应子Akt的增殖和磷酸化。相反，在EGFR过表达细胞系中，它弱抑制磷酸化和增殖，证明妥卡替尼可能具有阻断HER2信号传导而不会引起EGFR抑制毒性的潜力。

HER2CLIMB研究

一项名为HER2CLIMB的国际试验中，于2016年2月23日～2019年5月3日从15个国家155家医院入组HER2阳性乳腺癌既往经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后仍然发生远处转移（包括脑转移）患者612例，按2∶1的比例随机分入两组：其中410例接受妥卡替尼＋曲妥珠单抗＋卡培他滨，其余202例接受安慰剂＋曲妥珠单抗＋卡培他滨。主要研究终点为首批480例随机入组患者的无进展生存。次要研究终点为全部612例患者的总生存、291例脑转移患者的无进展生存、客观缓解率和安全性。

结果发现，妥卡替尼组和对照组的1年无进展生存率分别为33.1%和12.3%，妥卡替尼组出现疾病进展或死亡的风险降低了46%（HR 0.54, 95%CI 0.42-0.71; P<0.001）；两组的中位无进展生存期分别为7.8个月和5.6个月。

妥卡替尼组和对照组的2年总生存率分别为44.9%和26.6%，妥卡替尼组的死亡风险降低了34%（0.66, 0.50-0.88; P=0.005）；两组的中位总生存期分别为21.9个月和17.4个月。

在47%的脑转移患者中，两组的1年无进展生存率分别为24.9%和0%，妥卡替尼组出现疾病进展或死亡的风险降低了52%（0.48, 0.34-0.69; P<0.001）；中位无进展生存期分别为7.6个月和5.4个月。

在治疗的安全性上，妥卡替尼组发生率最高的不良事件包括腹泻、手足综合征、恶心、疲劳、呕吐。妥卡替尼联合组与安慰剂联合组相比，腹泻、转氨酶升高≥3级的发生率较高。

妥卡替尼延长患者的无进展生存期

妥卡替尼延长患者的总生存期

妥卡替尼延长脑转移患者的无进展生存期

该研究结果表明，对于多种HER2靶向药物治疗失败的HER2阳性乳腺癌转移患者，曲妥珠单抗＋卡培他滨＋妥卡替尼与曲妥珠单抗＋卡培他滨＋安慰剂相比，无进展生存和总生存结果显著较好；即使是在已经出现脑转移的患者之中，无进展生存期也能够有所延长。虽然妥卡替尼治疗期间可能出现腹泻和转氨酶升高的不良反应，但同时发表的评论指出，这一药物的安全性已经十分出色。

目前FDA已宣布授予妥卡替尼的新药优先审批申请，用于联合曲妥珠单抗和卡培他滨用于治疗局部晚期无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌的患者，包括脑转移瘤患者，这些患者已分别或联合接受至少三种先前的HER2指导药物。如果顺利，FDA将于2020年8月20日批准该药物上市。