新闻事件
31日，美国德克萨斯大学西南医学中心的傅阳心教授团队在Nature Immunology上发表题为“Tumor cells suppress radiation-induced immunity by hijacking caspase 9 signaling”研究论文，揭示放疗杀伤肿瘤细胞逃避天然免疫系统的机制。作者发现无论体内体外，如果肿瘤细胞的caspase-9被抑制或该基因被敲除放疗照射会引起大量一型干扰素（IFNI）的合成。但如果不控制caspase-9活性则IFNI分泌很少。原来肿瘤线粒体DNA（mtDNA）可以激活STING通路，但caspase-9会阻断这条通路活性。大量合成IFNI会诱导PD-L1的表达，放疗/caspase-9抑制剂/PD-L1抗体三药组合不仅彻底控制原发肿瘤、而且可以很好控制转移肿瘤。这为肿瘤免疫疗法提供了一个新思路。
药源解析
肿瘤的核心特征之一是长生不老，对抗细胞凋亡跻身肿瘤十大hallmark、诱导细胞凋亡的Venatoclax是近年最重要肿瘤新药之一。而caspase则是细胞凋亡的执行者，所以抑制caspase似乎助纣为虐、与控制肿瘤南辕北辙。但近年来对caspase生物过程的深入研究发现caspase活性在体内并非细胞凋亡所必须，细胞接到死亡命令后即使没有caspase活性也并不会摆脱死亡命运、只是死亡速度有所不同。而且有研究显示caspase被抑制后细胞会生不如死，因为在死亡命令发出后caspase的主要任务是让细胞安静地死去而不惊动免疫系统引起更多细胞死亡。所以抑制caspase后不仅被判处死刑的肿瘤细胞难逃一劫，而且还会因为分泌大量IFNI激活APC和CD8杀伤T细胞对整个团伙带来杀身之祸。如果加入PD-L1还会令免疫细胞追杀转移到全身的肿瘤细胞。
天然免疫系统是现在肿瘤免疫疗法的一个主要方向，但因为这个系统在所有组织都存在所以利用这个系统选择性杀伤肿瘤比较困难。早期的药物主要是TLR激动剂，但现在除了瘤内注射的在研药物治疗窗口不错外几个上市的药物都限于外敷。STING是最近几年最热门的IO机制之一，但也经常限于瘤内注射、几个进入临床的STING激动剂单方效果一般。CD47是另一个热门机制，但除了47被高价收购外其它CD47或其受体SIRPa抗体都治疗窗口有限。傅教授这个疗法巧妙地利用了放疗的组织选择性和天然免疫系统的广谱性，有望扩大治疗窗口。他们用基因技术分别敲除了肿瘤和宿主STING，结果发现宿主STING的缺失不会干扰抑制caspase引起的IFNI分泌。这进一步说明这个疗法主要是通过抑制肿瘤caspase而导致肿瘤细胞分泌IFNI，对正常组织的影响较小。
这个工作的另一个潜在意义在于治疗现在席卷全球的新冠病毒。几乎所有冠状病毒的一个共同特征是不会引起宿主细胞IFNI的分泌，上周我们报道新冠病毒有限的基因组只表达29个蛋白但有5、6个是为了对抗IFN和天然免疫系统，可见新冠对这些机制的重视程度。IFNI分泌不足令病毒逃避宿主免疫系统控制、尤其是感染早期，这令获得性免疫系统失去对抗病毒的宝贵时间。而等获得性免疫系统发现时不得不仓促应战、结果部分患者发生细胞因子风暴而转为重症。此前已有研究显示抑制caspase可以抑制几种病毒的体内扩增，所以抑制caspase可能是一个广谱抗病毒机制。IFNa在非典和新冠治疗中广泛使用，现在IFNb正在新冠的临床实验中。傅教授这个策略可能避免IFN的系统毒性，而只诱发感染细胞在局部组织的IFNI分泌，所以安全性更好。另外IFNa/b制剂只是单一成分，而caspase抑制剂则重新拉响了防御警报、除了IFNI还可能诱发其它辅助细胞因子的分泌，并不是IFN一个人在战斗。
傅教授发现的小分子caspase抑制剂emricasan大家可能并不陌生，因为这个药物这两年在NASH治疗的临床试验频繁亮相。遗憾的是NASH可能并非emricasan的使命、在NASH尚无成功二期临床，而抗癌和抗病毒才是这个产品的最佳用途。有趣的是昨天一个AI研究预测emricasan可能是新冠进入细胞受体ACE2的配体，说明emricasan可能有多重抑制新冠病毒机制。可能傅教授研究这个药物的时候新冠还没出现，如果无心插柳反而成了新冠药物这将是科学史上的一个有趣案例。这也说明基础研究的重要性，所谓基础就是说很多用途可能建立在这些发现上、包括当时尚未不存在的用途。
