每年的4月17日是“世界血友病日”，今年的主题为“援助+团结”。自血友病发现至今，患者寿命已由19世纪30、40年代的7~8岁，显著提高到20世纪的70岁以上，且患者的生存质量大幅度提高。但大部分患者仍需要替代治疗，周期长且价格昂贵；预计2027年，仅法/德/意/西/美5国的血友病药物市场就将超过100亿美元，随着抗体药物及基因疗法的到来，这一“王室病”的传统替代治疗，会被新型疗法升级换代吗？
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文/药疯
每年的4月17日是“世界血友病日”，今年的主题为“援助+团结”。自血友病发现至今，患者寿命已由19世纪30、40年代的7~8岁，显著提高到20世纪的70岁以上，且患者的生存质量大幅度提高。但大部分患者仍需要替代治疗，周期长且价格昂贵；预计2027年，仅法/德/意/西/美5国的血友病药物市场就将超过100亿美元，随着抗体药物及基因疗法的到来，这一“王室病”的传统替代治疗，会被新型疗法升级换代吗？
血友病小故事
《生命的起源》一书中曾介绍：历史上英国女王维多利亚曾“导演”了一场大悲剧。由于女王是一位血友病基因携带者，她的两个女儿也是携带者，并分别嫁给了俄国沙皇尼古拉二世和西班牙皇室，引发了当时无法救治的血友病，因此对俄国和世界历史产生了深远的影响……因为血友病的遗传逻辑是随X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，故男性为患者的概率较大，所以说，维多利亚女王亲自“导演”了这一历史悲剧……
图片来源：罕见病信息网
血友病的真正发展历史
由于是王室的原因，人们对于血友病的认知更多来源于上述历史代表性事件。而血友病的真正研究历程可追溯到公元2世纪，巴比伦人指出，如果经包皮环切手术，妇女连续失去了2个儿子，则可以免除对第3个儿子进行割礼，这高度暗示了血友病的出血症状！公元10世纪，类似于古巴比伦的规则，犹太教教士将此适用于已结婚2次的女人所诞下的儿子。
又几个世纪之后，血友病真正的第一个现代医学描述出现于1803年，当时美国医师John Conrad Otto描述了几个家庭中的一种遗传性出血病，其中只有男性为出血者患者，并通过未受影响的女性遗传；而在此之前，《萨勒姆公报》（位于美国马萨诸塞州萨勒姆的周报）报道了一名19岁的男性，死于出血，而这种情况与他的5个兄弟相同。
1828年，德国医生Johann Lukas Sch?nlein和他的学生Friedrich Hopff，首次记录了“血友病”一词，并在论文中称之为“德国血友病”，而之所以称之为“血友”，更多的是指“对血液的高度亲和力”，当然这并不是我们今天描述疾病的方式。
再之后，代表性事件即为上文中的英格兰女王维多利亚，“带病”给了她的儿子利奥波德（Leopold），后者经常流血并在31岁死于脑溢血；而维多利亚的两个女儿将此进一步扩散，成为了著名的“国王病”、“王室病”！
血友病遗传特点
患血友病会怎样？
血友病，可分为血友病A（hemophiliaA，HA）和血友病B（hemophiliaB，HB）两种。前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。
HA和HB的临床表现相似。主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可表现为胃肠道、中枢神经系统等内部脏器出血等。若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。根据患者凝血因子活性水平，又可将血友病分成轻型、中度和重度。
血友病轻中重特点简介
并非王室专有，血友病仅是罕见病的一种。
血友病的发病率没有种族或地区差异。在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25000。所有血友病患者中，血友病A占80％～85％，血友病B占15％～20％。女性血友病患者极其罕见。由于经济等各方面的原因，血友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大差异。
2018年《NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY》一篇文章报道，在EU5国家（包括法国、德国、意大利、西班牙和美国），HA患者近39,000人（其中40%为重症），HB患者10,000人（近30%为重症）。
血友病治疗手段
目前的治疗以替代治疗为主，包括按需治疗与预防治疗。一旦出血，应尽早有效地处理血友病患者的出血，避免并发症的发生和发展。HA的替代治疗首选人基因重组FⅧ制剂或病毒灭活的血源性FⅧ制剂，无条件者可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。HB的替代治疗首选人基因重组FⅨ制剂或病毒灭活的血源性凝血酶原复合物，无条件者可选用新鲜冰冻血浆等。
目前，凝血因子浓缩剂是治疗血友病的首选。可由人体血液制造（称为血浆源性产品)，也可使用携带人类凝血因子基因的基因工程细胞制造（称为重组产品)。所有商业生产的血浆源性因子浓缩剂都经过血源性病毒去除或灭活处理，是现今使用的治疗产品中风险最低者。
而冷沉淀来自血液中的血浆，含有较高浓度的凝血因子Ⅷ，但不含凝血因子IX。它能有效治疗关节和肌肉出血，但由于未经过病毒灭活，有可能传播血源性病毒，如HIV和肝炎病毒。
新鲜冷冻血浆，通过去除全血中的红细胞，白细胞和血小板然后冷冻血浆制得。血浆含有凝血因子VIII和IX以及其它血液蛋白，用于治疗某些无法获得凝血因子浓缩剂的罕见出血性疾病。
血友病治疗方法历史轨迹
抗体药物发力，基因治疗任重道远
艾美赛珠单抗(Emicizumab)，2017年11月在美国上市，FⅨa和FⅩ的双特异性抗体药物，可以将激活天然凝血级联所需的FⅨa和FⅩ聚集在一起，恢复HA患者的凝血反应，目前已获批用于具有FⅧ抑制物的HA患者的预防治疗。艾美赛珠单抗，是第一个被批准用于皮下注射治疗血友病的药物，也是第一个用于血友病的非因子药物。
基因疗法以治愈血友病的概念，近年非常火热！如BioMarin Pharmaceutical公司的III期候选valoctocogene roxaparvovec（BMN 270），以及Sangamo Therapeutics公司I/II期的SB-FIX。血友病基因疗法被认为是一种潜在的治疗方法，但其反应是可变的，载体剂量和因子反应之间没有明确的关系。更重要的是，如果第一次输注失败，则数据表明不能将相同的载体用于第二次输注。且基因疗法的适用人群有一定的限制条件，风险系数不低。
血友病临床开发中的重点药物及疗法
血友病药物市场前景
2017年，EU5国家（包括法国、德国、意大利、西班牙和美国）血友病药物市场总销售额超过60亿美元。预计未来市场价值将大幅增长，到2027年将达到100亿美元。
血友病研发管线的强劲表现，尤其是A型血友病疗法的出色表现，有望为这一销售增长做出巨大贡献；且从患者人数来看，A型血友病比B型血友病更具商业吸引力。
虽然预计未来市场将会被新型治疗手段所冲击，但由于非因子药物易发生的免疫反应，以及医生、患者对因子药物的熟悉度和满意度，替代疗法仍将是血友病治疗过程中最主要的治疗选择。
血友病市场当前销售额及未来市场预测
参考文献
1.中华医学会血液学分会血栓与止血学组,中国血友病协作组.血友病诊断与治疗中国专家共识(2017年版).中华血液学杂志,2016,37(5):364-370.
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6.英国女王“导演”的大悲剧. CNKI
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8.血友之家
9.NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY. doi:10.1038/nrd.2018.54
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11.The history of haemophilia – a short review. http://dx.doi.org/10.1016/j.thromres.2013.10.020
12.《第一批罕见病目录》
文章转载自新浪新闻
