文 |1°C
2020年05月14日，2020年ASCO公布摘要，同样由于受到新型冠状病毒疫情影响，继2020年AACR之后，今年的ASCO年会也在线上举行。值得关注的进展非常多，在笔者看来，TIGIT单抗tiragolumab的2期临床数据非常值得关注！
免疫检查点开创了肿瘤免疫时代
2011年起，伊匹木单抗获批上市揭开了肿瘤免疫时代序幕，药物成为首个获批上市的肿瘤免疫检查点药物；
2014年起，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗获批上市使得肿瘤治疗加速进入肿瘤免疫时代，PD-(L)1抗体成为拉动肿瘤市场快速增长的强大驱动力，此类抗体药物给多种实体瘤治疗带来突破性进展，改变了多种癌症的治疗方式。
但是，PD-(L)1抗体给肿瘤患者带来的临床获益仍是有限的，仍需要探索创新疗法。
https://johnsonandjohnson.gcs-web.com/static-files/45018ca0-f7ac-4296-b015-599488882bd3
PD-(L)1之后，谁将是下一个免疫检查点，CTLA4, LAG3, TIGIT？
T细胞激活除APC递交抗原信息外，仍有一个重要的第二信号，即co-inhibitory 和 co-stimulatory分子。正常生理状态下，co-inhibitory 和 co-stimulatory分子双向调节免疫平衡，肿瘤环境中，人体处于免疫抑制状态，肿瘤细胞免疫逃逸。因此，通过调节免疫检查点通路，能够解除免疫抑制状态，值得关注的是：1. co-inhibitory类免疫检查点的阻断单抗；2. 以及靶向co-stimulatory的激动型抗体，这已经是肿瘤免疫开发的两个重要方向。目前，最为成功的免疫检查点类药物定属co-inhibitory中的PD-(L)1类。
https://doi.org/10.1186/s13045-018-0582-8
免疫检查点中，除PD-(L)1外，共刺激因子仍有不少宝可以挖掘，例如LAG3, CTLA4, OX40, PVRIG, TIGIT, TIM3, ICOS, BTLA, 4-1BB等，目前，公布概念性验证数据的主要有CTLA4, LAG3，OX40，TIGIT。其中，TIGIT是首次在2020年ASCO公布概念验证临床数据，这是本届 ASCO值得关注的重磅进展之一！
2020年AACR：新一代免疫检查点药物OX40激动抗体GSK3174998开发艰难
相比阻断型抗体，激动型抗体的早期开发更为困难，临床安全性评估更为复杂，因此激动型抗体的成功相比要艰难得多！
GSK3174998的ENGAGE-1临床数据分享 (AACR摘要编号CT150)
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10649
GSK3174998单一疗法早期应答率仍不高，药物联合帕博利珠单抗2 CR, 7 PR, 9 SD，临床获益差强人意。
OX40激动抗体目前进展均不乐观，tavolimab，PF-04518600的早期应答率不到5%，这里面的原因比较复杂，这里无法展开，笔者将在另外的文章种阐述。但是需要指出的是，OX40的研究远不如CTLA4/PD-(L)1清晰，未来基础理论的进展是这类抗体是否会有突破的根本。
同时，此次AACR会议也公布了CTLA4/OX40双特异性抗体ATOR-1015的first-in-human临床数据，安全性、耐受性良好，敬请参考摘要CT145，这里不再提及。
2020年ASCO值得关注的进展之一：TIGIT单抗罗氏tiragolumab的2期临床数据公布
2020年05月14日，笔者查询了tiragolumab发布在2020年ASCO的摘要，摘要编号9503，罗氏公布了备受期待的CITYSCAPE (GO40290, NCT03563716) 关键临床数据，tiragolumab联合阿替利珠单抗相比阿替利珠单抗单药能够继续显著提高PD-L1+ (TPS ≥ 1% by 22C3 IHC pharmDx Dako assay) 局部晚期转移非小细胞肺癌患者总体响应，tiragolumab联合阿替利珠单抗 vs. 阿替利珠单抗延长mPFS，5.4 vs. 3.6月，疾病进展风险降低43%！
https://meetinglibrary.asco.org/record/184799/abstract
CITYSCAPE：tiragolumab可助力阿替利珠单抗临床获益
https://meetinglibrary.asco.org/record/184799/abstract
至此，TIGIT概念性验证成功，tiragolumab无疑成为另一个备受关注的免疫检查点之一，尤其是，TIGIT单抗tiragolumab，基于良好优异的2期临床数据，罗氏于2020年2月份和3月份先后快速启动了两项3期临床 (NCT04256421, NCT04294810)，适应症小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
tiragolumab抗体clinical trials登记信息
TIGIT 属于I型跨膜蛋白，该靶点抑制T细胞/NK细胞介导的肿瘤免疫激活，属于免疫检查点。目前，此类抗体多处于临床早期，可评估的临床数据不多，在开展的临床中多为联合PD-(L)1单抗，罗氏全人源TIGIT单克隆抗体tiragolumab进度领先，tiragolumab为全球首个推向3期临床的TIGIT抗体 ，毫无疑问，SKYSCRAPER-01/02的临床试验进展将决定tiragolumab能否顺利获批上市。
TIGIT单抗国内同样有企业在跟进，比如百济神州、信达生物。
至此，PD-(L)1之后值得关注的免疫检查点中，百时美施贵宝引领CTLA4抗体研发，同样在致力于开发新一代CTLA4抗体》; 百时美施贵宝引领LAG3单抗开发, 但是并没有惊喜的临床数据；罗氏引领TIGIT单抗开发，tiragolumab是全球首个推进3期的first-in-class 药物，tiragolumab无疑是此届ASCO的惊喜之一！
