罗氏（Roche）近日宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布一份积极审查意见，建议有条件批准靶向抗癌药Rozlytrek（entrectinib），用于治疗12岁及以上神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合阳性实体瘤儿科及成人患者，具体为：疾病局部进展、转移或手术切除可能导致严重患病、且未接受过NTRK抑制剂、无满意的治疗选择的患者。此外，CHMP还建议批准Rozlytrek，用于治疗先前没有接受过ROS1抑制剂的ROS1阳性、晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
现在，CHMP的意见将递交至欧盟委员会（EC）审查，后者预计在未来2个月内做出最终审查决定。之前，EMA已授予Rozlytrek治疗NTRK融合实体瘤的优先药物资格（PRIME）。NTRK基因融合已经在一系列难以治疗的实体瘤类型中得到了鉴定，包括胰腺癌、甲状腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、结直肠癌和肺癌。
在美国，Rozlytrek之前已被授予了治疗NTRK融合实体瘤的突破性药物资格（BTD），该药于2019年8月获得FDA加速批准：（1）用于治疗目前无有效治疗方法的12岁及以上神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合阳性晚期实体瘤儿科及成人患者。（2）用于治疗ROS1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
罗氏首席医疗官、全球产品开发负责人、医学博士Levi Garraway表示：“一旦获得批准，Rozlytrek将成为罗氏在欧洲的第一个肿瘤不可知论（tumor-agnostic，即与肿瘤类型无关，“不限癌种”）疗法。因此，这一里程碑标志着个性化医疗的新进展。基于基因组检测，Rozlytrek将为许多癌症中携带NTRK或ROS1基因融合的患者提供一种有效的一线治疗，包括已经发生脑转移的患者。”
Rozlytrek是已上市的第三款基于不同类型肿瘤的共同生物标志物而不是肿瘤起源组织类型的抗癌药，标志着“肿瘤不可知论（tumor-agnostic）”癌症药物开发的新模式。另外2款被批准“肿瘤不可知论”适应症的药物分别为：（1）2017年，默沙东Keytruda（可瑞达，帕博利珠单抗）获批治疗微卫星高不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）肿瘤；（2）2018年，拜耳靶向抗癌药Vitrakvi（larotrectinib）获批，治疗NTRK基因融合肿瘤。
Rozlytrek的活性药物成分为entrectinib，这是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向治疗携带NTRK1/2/3（编码TRKA/TRKB/TRKC）或ROS1基因融合的局部晚期或转移性实体瘤。entrectinib可穿越血脑屏障，阻断TRKA/B/C和ROS1蛋白的激酶活性，导致携带ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。entrectinib针对原发性和转移性CNS疾病均具有疗效，并且没有不良的脱靶活性。目前，罗氏正在调查entrectinib治疗多种实体瘤的潜力，包括NSCLC、胰腺癌、肉瘤、甲状腺癌、涎腺癌、胃肠道间质瘤和未知原发癌（CUP）。
CHMP的积极审查意见，基于多项临床研究的数据，包括关键性II期研究STARTRK-2、I期研究STARTRK-1、I期研究ALKA-372-001、以及在儿科患者中开展的I/II期研究STARTRK-NG。在综合分析中，评估了Rozlytrek治疗多种实体瘤类型的疗效。结果显示：
——治疗NTRK融合阳性实体瘤（n=74）：Rozlytrek的总缓解率（ORR）为63.5%，在14种不同的实体瘤类型中均观察到对Rozlytrek治疗的客观缓解，中位缓解持续时间（DoR）为12.9个月（范围:9.3-未达到)。在31例病情缓解的患者中，有61%缓解持续时间≥9个月。重要的是，在基线存在中枢神经系统（CNS）转移的患者中也观察到了对Rozlytrek的治疗缓解，颅内缓解率达50%。
——治疗ROS1阳性晚期NSCLC：Rozlytrek的总缓解率（94例患者中位随访12个月，ORR）为73.4%，中位缓解持续时间（DoR）为16.5个月（范围：14.6个月-28.6个月）。在161例随访6个月的患者中，包括29%的中枢神经系统（CNS）转移患者，ORR为67.1%。
——在基线存在CNS转移的NTRK和ROS1患者群体中，均观察到Rozlytrek治疗缓解。
——在儿科患者中，Rozlytrek在全部NTRK基因融合（n=5）儿童和青少年患者中均缩小了肿瘤（ORR=100%）、其中2例获得完全缓解（CR=40%）。2例有原发性高级别肿瘤的患者中均观察到客观缓解，其中1例完全缓解。
在这些研究中，Rozlytrek被评估治疗多种类型肿瘤，包括：肉瘤、非小细胞肺癌、唾液腺乳腺样分泌癌（MASC）、分泌性和非分泌性乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、神经内分泌瘤、胰腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胆管癌、胃肠道癌和神经母细胞瘤。
Rozlytrek的耐受性良好，该药最常见的不良反应包括：疲劳、便秘、味觉改变（口臭）、肿胀（水肿）、头晕、腹泻、恶心、神经系统紊乱（感觉障碍）、呼吸短促（呼吸困难）、贫血、体重增加、血肌酐增加、疼痛、认知障碍、呕吐、咳嗽、发热。
