今天，BioMarin公司在世界血友病联盟（WFH）虚拟峰会上，报告了其治疗严重A型血友病的基因疗法valocococogene roxaparvovec在开放标签1/2期临床研究中的最新数据。接受这一基因疗法患者的最长随访时间已经达到4年。长期随访数据表明，这一基因疗法能够将患者使用凝血因子VIII的需求降低96%，并且将出血事件降低90%以上。

A型血友病患者由于编码凝血因子VIII（Factor VIII）的基因出现变异，导致体内因子VIII水平不足。对于他们来说，轻微的受伤可能导致疼痛和可能危及生命的出血。严重血友病患者通常肌肉和关节会出现自发流血，可能造成永久关节损伤。目前，治疗严重A型血友病的标准疗法为预防性静脉注射因子VIII。患者不但每周需要接受治疗2-3次，而且即便接受治疗，仍然可能出现出血事件，对他们的生活质量产生重大影响。

Valoctocogene roxaparvovec是一种使用AAV5病毒载体递送表达因子VIII的转基因的基因疗法。它的优势在于患者可能只需要接受一次治疗，肝细胞就可以持续表达因子VIII，从而避免需要长期接受预防性凝血因子注射。该疗法已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定和欧盟授予的PRIME药品认定，以及EMA和FDA授予的孤儿药资格。然而，对这一基因疗法的疑虑在于它的疗效能够维持多久。

在WFH报告的数据是截至2020年4月8日获得的最新数据，包括接受高剂量（6e13 vg/kg）基因疗法治疗患者的4年数据和低剂量（4e13 vg/kg）基因疗法治疗患者的3年数据。

接受高剂量基因疗法治疗患者的年出血率和凝血因子VIII使用情况

在6例既往接受过凝血因子VIII预防治疗的研究参与者中，在接受基因疗法治疗前一年，他们的平均年出血率（ABR）为16.3，中位数为16.5。Valocococogene roxaparvovec治疗后四年期间，累积平均ABR为0.8，较基线降低95%。第四年，平均ABR为1.3，中位数为0。平均凝血因子VIII的使用从基线的每年135.6次减少至每年5.4次，降幅达到96%。

在所有7例研究受试者中，86%（6/7）在第4年无出血事件。所有参与者仍未接受凝血因子VIII预防治疗。

接受低剂量基因疗法治疗患者的年出血率和凝血因子VIII使用情况

在接受低剂量治疗的6名研究参与者中，在接受治疗前1年，他们平均ABR为12.2，中位数为8.0。在观察的3年期间，6例受试者中的5例累积平均ABR降低93%，达到0.9，且关节持续无出血。在第3年随访期间，平均ABR为0.5，中位数为0，6例研究参与者中5例没有自发性出血事件。在三年内，平均凝血因子VIII的使用从基线的每年142.8次减少到每年5.7次。

患者的凝血因子VIII活性水平

所有参加临床试验的患者在接受治疗前的因子VIII活性水平小于1 IU/dL。在接受高剂量基因疗法治疗4年后，患者的平均因子VIII活性达到24.2 IU/dL，中位因子VIII活性达到16.4 IU/dL（使用发色底物检测）。在接受低剂量基因疗法3年后，患者的平均因子VIII活性水平达到9.9 IU/dL，中位因子VIII活性水平为7.9 IU/dL。不过也有一些分析师指出，因子VIII的活性水平在这4年里，每年都有一定程度的下降。因此这一基因疗法的效果能够维持多长时间，仍然将是人们关注的焦点之一。

这一临床试验的主要研究者，巴茨和伦敦医学院和牙科学院John Pasi教授说：“这项研究代表了A型血友病基因疗法最长的临床经验。令人兴奋的是，所有的研究参与者都停止了凝血因子VIII的预防治疗，同时valocococogene roxaparvovec单次给药也减少了超过90%的出血事件。这些数据显示了基因疗法转变A型血友病治疗模式的真正潜力，它可能代表了一种全新的方法来解决严重A型血友病患者的高度未满足需求。”