辉瑞日前宣布，欧盟委员会已批准其Hedgehog通路抑制剂Daurismo（glasdegib），与低剂量化疗药物阿糖胞苷（LDAC）联用，用于新诊断（无论新发或继发）的、不适合接受标准化疗的急性髓系白血病（AML）成人患者。
辉瑞国际肿瘤开发市场区域总裁Masum Hossain表示：“急性髓系白血病的护理标准是强化化疗，但是对于许多老年人和在接受诊断前有一定健康状况的患者来说，这不是一个好的选择。通过欧盟委员会对Daurismo的批准，我们很自豪能够为欧洲部分治疗选择有限的急性髓系白血病患者提供新的治疗方案。”
此次批准是基于Daurismo在2期临床试验BRIGHT 1003取得的结果。该研究入组了116例既往未经治疗的、不符合接受强化化疗条件的新发或继发性AML患者，按2:1的比例分别接受Daurismo+LDAC或LDAC单药治疗。在联合治疗的78名患者中，超过一半（51%，40人）患有继发性AML，或者由于先前的血液/骨髓状况以及先前的抗癌治疗而发展成的AML。这40例患者中，有11例曾接受过低甲基化药物治疗，从历史上看，这些患者的预后很差，治疗选择仅限于临床试验或姑息治疗。
数据显示，对于不符合接受强化化疗条件的患者，与LDAC单药相比，Daurismo几乎增加了一倍的中位总生存期（8.3个月vs. 4.3个月，风险比 [HR] 0.463，95% CI [0.299,0.717]）。两组治疗的差异还表明，Daurismo联合治疗使患者的死亡风险降低了54%（HR：0.463，95% CI：0.299，0.717，单侧p值=0.0002）。
Daurismo的分子结构
Daurismo是一种每日口服一次的Hedgehog途径抑制剂，于2018年11月获得美国FDA批准，是首款获FDA批准治疗AML的Hedgehog信号通路抑制剂。在成人体内Hedgehog信号通路的异常激活被认为有助于肿瘤干细胞的发育和存活。临床前研究表明，扰乱这一信号通路可以削弱肿瘤干细胞的发育和存活。Daurismo通过抑制Smoothened蛋白（SMO）受体从而抑制Hedgehog信号通路。
接受Daurismo治疗的患者最常见的不良反应（≥20%）为贫血、出血、中性粒细胞减少、恶心、食欲下降、疲劳、肌肉痉挛、血小板减少、发热、腹泻、肺炎、嗅觉障碍、周围水肿、便秘、腹痛、皮疹、呼吸困难、呕吐和体重减轻。其中，导致用药剂量减少的最常见不良反应是肌肉痉挛、疲劳、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和心电图QT延长；导致永久停药的最常见不良反应是肺炎、中性粒细胞减少症和恶心。
