全反式维A酸是体内维生素A的代谢中间产物，由疏水基团、亲水基团和共轭链组成，临床上用于治疗牛皮鲜和白血病，但是共轭链的稳定性差，容易发生聚合而变性，加之羧基强刺激性，限制了其在临床上的使用。全反式维A酸体内还可异构化为9-顺式维A酸，二者生物功能虽相似，但是结合受体不同。全反式维A酸则主要结合维A酸受体（RAR），9-顺式维A酸结合维A类X受体（RXR），两种受体各有三种亚型即α、β 和γ。

东京大学分析对牛皮癣具有高活性的依曲替酯和芳维甲结构，推测维A 酸的共轭多烯可用苯环替代，并且两个苯环间可以用参与共轭体系的非碳原子连接，从而设计了一系列维A苯甲酸类衍生物。

1、酰胺类衍生物的设计合成

首先苯环间采用酰胺键（-NHCO-）连接，苯环上用不同的烷基或环烷基进行单取代、双取代或三取代，活性如下表。

R为中小基团时，化合物没有活性或活性比较弱；R为苯基或环己基等大基团时，也没有活性；R为二异丙基或二叔丁基时，位置不同，个数不同，活性不同，3位活性最强，其中3,4-二异丙基化合物19 活性强于维A酸；R处于2位或6位时，活性均消失，可能是邻位取代，影响了化合物的构像。

2、3,4-二异丙基环合

设想3,4-二异丙基的4个甲基朝不同的方向进行环合得到3个衍生物。

化合物21与19的碳原子数相同，但是没有甲基，则活性消失；双环桥头各有一个甲基时，恢复活性，苄基α碳上各有两个甲基，诱导分化的活性很高，是维A酸的3.5倍，推测是分子形状不同引起的活性区别。

3、酰胺键骨架跃迁

将酰胺键-NHCO-转化为-CONH-，探究骨架跃迁对化合物活性的影响。

骨架跃迁后，苯环上没有取代基或单取代叔丁基活性消失，双取代活性恢复，四氢萘上有四个甲基时活性为全反式维A酸的7.2 倍。结果证明，骨架跃迁后，衍生物的构效关系是相同的。

4、苯环或酰胺上的取代

进一步探究了苯环上或酰胺氮原子取代对活性的影响。

在邻位引入取代基则活性降低明显，可能是由于邻位效应不利于活性可能是改变了分子构象和共面性而失活，这与前面的2位或6位取代活性消失结果相同；酰胺上引入甲基则活性彻底消失，可能是由于是甲基引起分子构象由伸展性变为弯曲状。

将活性最好的衍生物的羧基由对位移至间位，则活性降低1000倍，可能是间位羧基缺乏参与共轭体系的缘故。

5、骨架转为丙烯酮结构

化合物23和29仅存在骨架变换，对诱导分化活性的有效性均比较高，这表明连接基也存在较大的优化空间。故将其进一步转化为丙烯酮结构做进一步优化。

相较于前述酰胺类衍生物，查耳酮骨架中苯环有二异丙基或二叔丁基取代时，活性更高，且四甲基四氢萘的活性也比较高。不同于酰胺类衍生物的是，6位有取代基（45～47）也有较高的活性，且强于维A酸。这可能是查耳酮的交叉共轭允许单键作一定程度的扭动，既维持了活性构象，也避免了邻位(或称迫位) 甲基的扰动。

6、黄酮为母核的化合物

查耳酮存在不同的低能构像，查耳酮是植物体内黄酮的生源，故考察黄酮为母核的维A酸衍生物。

黄酮的并苯上取代烷基的大小、位置和数量对诱导分化作用的影响与前述的胺酰、酰胺连接的化合物以及查耳酮的构效关系是相同的(结构和数据省略)，故本次只列出四甲基四氢萘并呋喃酮为母核的有代表性化合物。化合物48具有很强的活性，为维A酸的27倍。不过由于稠合三环的结构，物理化学性质和成药性上存在潜在的问题，未做深入研究。有趣的是在黄酮的3位连接羟基或甲氧基仍保持有活性。

7、菧类化合物

反式二苯乙烯化合物(菧类)是前述的胺酰或酰胺类化合物的电子等排体，区别是菧类以π键连接两个苯基，酰胺是经p-π共轭连接。苯环上烷基的个数和尺寸对活性的影响与前面的胺酰基或丙烯酮系列化合物的构效关系相同。

有趣的是，化合物60是化合物57的双键还原成单键相连苯环的化合物，活性下降了近千倍, 可解释为失去双键破坏了分子整体的共轭性的缘故。

8、候选化合物和他米巴罗汀的上市

最终将候选药物定为化合物29，尚未找到各种活性比较高的化合物的药代性质、安全性以及物理性质的比较。化合物29在大鼠体内的半衰期t1/2为3.4～4.0h、tmax为2～4h，代谢产物主要是脂环上不同位置的羟基化。安全性实验表明，大鼠皮下注射50 mg·kg-1未见行为异常和死亡。化合物29由东光制药公司开发，定名为他米巴罗汀(tamibaroten)。经临床试验，表明口服应用可治疗急性早幼粒白血病，于2005年在日本和美国上市。

小结

他米巴罗汀是东京大学模拟全反式维A酸的药效团分布和分子构象，以药物化学的构效关系研制而成的。仔细品读已发表的文献，可清晰感知高校的研究模式，如设计不同的骨架，都需要重复探究苯环上无取代基、单取代基、双取代基、三取代基、取代基的尺寸对生物活性的影响，并证明其活性较差或无活性，才进行后续研究。其实尝试过一次就够了，虽然从新药研发的视角来观察，很多过程是重复的，但是大学的本质是教学育人，故把学术研究的系统性和完整性放在了第一位，不会为了快速获得产品而违背初衷。这种理念在我国高校中也普遍存在。

但是其另一个姊妹药——贝沙罗汀的研发思路就存在较大的差距。由于篇幅原因，将在下一篇文章中详细介绍贝沙罗汀研发过程。