今日，Dicerna Pharmaceuticals公司在其线上研发日活动中发布了治疗慢性乙肝的RNAi疗法RG6346的1期临床试验概念验证结果。罗氏（Roche）去年与Dicerna就这款在研RNAi疗法达成合作开发协议，协议金额达到14.7亿美元，反映了罗氏对这款创新疗法潜力的看好。在今天公布的初步临床试验结果中，RG6346能够将已经接受抗病毒疗法的慢性乙肝患者血液中的乙肝表面抗原（HBsAg）水平进一步降低1.8个指数水平（1.8 log10），并且在有些患者身上显示出长久的疗效。

乙肝病毒（HBV）感染是世界上最常见的严重肝脏感染。根据世界卫生组织（WHO）的估计，全世界有超过2.92亿慢性乙肝患者。它每年导致超过80万患者的死亡。HBV同时是导致肝癌的首要原因，而肝癌是世界上导致癌症死亡的第二大因素。目前已有的乙肝治疗方法虽然能够压制HBV的复制，但是很少能够达到长久“功能性治愈”（functional cure）的效果。

乙肝难于治愈的原因是HBV能够在被感染细胞的细胞核中生成共价闭合环状DNA（cccDNA）和整合序列。这些序列的半衰期非常长，而且目前的标准疗法不能有效清除cccDNA。Dicerna公司开发的RG6346能够生成一款靶向HBV基因组特定区域的RNAi，它能够特异性敲低HBV mRNA的生成和HBV进入细胞所需的基因。在临床前研究中，这款RNAi能够将动物模型中的HBsAg水平降低3.9 log10。

图片来源：Dicerna官网

今天公布的临床试验结果包含两个队列，其中一个队列的患者目前正在使用核苷类似物（NUC）抗病毒疗法。他们被分为三组，分别每月一次，接受不同剂量的RG6346注射，疗程总计4个月。试验结果表明，在试验开始112天时，接受剂量为3 mg/kg的RG6346治疗的患者（n=4）平均HBsAg水平比基线降低了1.80 log10，接受剂量为6 mg/kg的RG6346治疗的患者（n=2）平均HBsAg水平比基线降低了1.84 log10。

而且，疗程结束后的随访观察发现，RG6346治疗导致的HBsAg水平降低在停止用药后仍然得到维持，第一名接受剂量为1.5 mg/kg的RG6346治疗的患者在试验开始392天之后HBsAg水平仍然比基线降低2.21 log10。

▲RG6346导致HBsAg水平的显著持久下降（图片来源：参考资料[2]）

在另一队列中，没有接受过NUC疗法治疗的新确诊患者接受了一剂RG6346的治疗。研究人员发现其中两名患者在接受治疗后出现试验方案指定的暂时性丙氨酸转氨酶（ALT）升高，同时伴有HBsAg水平的下降和肝脏合成和分泌功能的保存。这些现象显示，RG6346可能激发人体对病毒的潜在增强免疫反应。

“RG6346试验的初步结果非常令人鼓舞，”罗氏医药早期研发部传染病全球负责人John Young博士说：“治愈HBV感染需要开发出短期治疗就能够维持患者血液中循环的病毒DNA和表面抗原水平持续下降的治疗方案。这一临床试验中显示的HBsAg水平下降的幅度和持久性很有价值。我们期待进一步评估RG6346作为一种‘治愈性‘疗法的潜力。”

根据罗氏与Dicerna公司的协议，罗氏将接手进行2期临床试验及以后的开发工作。