近日，四环医药宣布收购北京康明百奥新药研发有限公司。是该公司布局大分子领域的里程碑事件。

▲来源于四环医药官网

本次收购的北京康明百奥是一家致力于创新双抗、双抗 ADC 等多功能抗体药物研发的创新驱动型生物公司。其拥有「Mab Edit」（抗体编辑）和「Mebs-Ig」（抗体编辑的双特异抗体）两大抗体技术平台，专注于重大恶性肿瘤、免疫系统疾病、传染性疾病等创新型抗体药物的研发。

目前，康明百奥累计并处于不同研究阶段的研发产品管线包括（但不限于）：抗晚期胃癌、乳腺癌、胆管癌与膀胱癌以及结直肠癌的双特异抗体药物；针对 HER2 中低表达的广谱抗肿瘤抗体药物（KM254-ADC）；抗埃博拉传染病三联创新抗体药物；抗冠状病毒中东呼吸综合症 MERS 抗体；抗体融合蛋白长效降糖药物；有关的卵巢癌新增适应症；有关肺癌的免疫检查点双抗；有关实体瘤的免疫检查点双抗。

公司公告显示，本次收购是为了与旗下创新药公司轩竹生物形成小分子-大分子组合产品线，同时也是公司研发管线的重要扩充。

四环医药已建立清晰的研发管线，集中资源于具有重大临床需求的治疗领域，包括肿瘤、代谢病、糖尿病及非酒精性肝炎等。

▲四环医药创新药研发管线，图片来源于官网

康明百奥的HER2双抗及双抗ADC 药物能够与四环医药已有的乳腺癌等药物进行联合开发，并形成小分子和大分子的组合产品线，为轩竹生物的创新研发带来强大的生物医药研发管线；同时，也为四环医药目前拥有的小分子创新药研发平台带来很好的研发能力和产品管线的补充。

双抗市场

随着新兴技术的不断涌现，双特异性抗体是目前全球药物最为关注的技术领域。双抗可同时识别和结合两种不同的抗原，或者同一抗原的不同表位，达到多重靶点治疗的效果。因其独特的双功能架构和作用机制，双抗可以有效增强对癌细胞的特异性和靶向性，降低脱靶等副作用。因此，被视为治疗肿瘤的第二代抗体疗法。

目前，全球有三款双特异性抗体药物获得上市批准。分别是TrionPharma公司的Catumaxomab（靶向CD3和EpCAM）、安进公司基于BiTE®技术开发的双抗药物Blinatumomab（靶向CD3和CD19）和罗氏的双抗体Emicizumab（靶向凝血因子X和因子IXa）。

在国内，此前仅有一款双抗药物上市，即罗氏的Emicizumab，该品种于2018 年12 月在中国获批上市，是首个在国内获批的双特异性抗体药物。

自2017年以来，国内双特异性抗体的申报呈现爆发趋势。

▲目前国内申报的双特异性抗体项目，图片来源于华人抗体

具体到单个项目及靶点上，国内双抗仍然显示出一定的独创性。信达的PD-1/HER2及PD-1/PD-L1项目称得上全球首创，基于转化医学的研究，两个项目在下一代PD-1药物的潜力巨大；百利药业近年来大力进军双抗领域，申报多个项目，更是全球首创两个四特异抗体，将PD-1和CD3技术平台进行融合，多机制进行全方面杀伤肿瘤细胞；CD47抗体疗法在今年再现曙光，国内已经转向下一代CD47药物的开发。

举几个HER2双抗的例子。

康宁杰瑞的KN026是一种重组人源化抗HER2双特异性抗体。该双抗是基于康宁杰瑞具有自主知识产权的Fc异二聚体平台技术(CRIB)开发。CRIB平台指电荷排斥诱导双特异性平台，可减少同源二聚体的形成，提高产品质量稳定性和收率。总之，临床前研究数据显示，与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗单用或联用相比，KN026具有等效或优效作用。

ZM25是由Zymeworks公司基于其Azymetri平台开发的一款抗HER2的在研双特异性抗体。2018年11月，百济神州以高达4000万美元的首付款以及至多3.9亿美元的里程碑付款，获得了ZM25和另一款在研药物ZW49在亚洲（除日本外）、澳大利亚和新西兰的独家开发和商业化权利。2020年11月，ZW25在中国获得针对适应症为单药治疗既往接受系统化疗失败的HER2阳性的局部晚期不可切除或转移性胆道癌的临床试验默示许可。

作为一款双特异性抗体，ZW25可以同时结合两个非重叠的HER2表位，即双互补位结合。这种独特的设计可形成多种作用机制，包括双重阻断HER2信号、增强结合并去除细胞表面的HER2蛋白、强有力的抗体效应子功能，以增进在患者中的抗肿瘤活性。美国FDA曾授予该在研药治疗胃癌和卵巢癌的孤儿药资格，以及一线治疗胃食管腺癌的快速通道资格。

在双特异性抗体领域，尽管中国生物科技公司起步虽然较晚，但发展却极为迅速。四环医药如众多中国创新药弄潮儿一样，摩拳擦掌的准备进军这个极具潜力的市场。面对生物制药技术创新的下一波浪潮，双特异性抗体研发既充满机遇也饱含挑战。