药明康德内容团队报道

在中国创新药研发蓬勃发展的今天，致力于开发创新药的公司不断涌现，他们专注不同的疾病领域，以不同的产品管线拓展方式，及多样化的商业和合作模式，已成为中国医药创新生态圈中一颗颗闪亮的星。大家的终极使命只有一个——开发创新疗法，挽救更多病患。如何在这个“黄金时代”下找到自己的独特定位，并沿着既定方向坚定前行，是每位创业者需要回答的问题。近日，药明康德内容团队邀请初创型生物医药公司——葆元医药（AnHeart Therapeutics）的联合创始人兼首席执行官（CEO）王钧源博士，请他分享他和团队的创业故事以及正在探索的“葆元模式”。

创业启航：与众不同的选择

2017年初，在全球性药企任职近20年的王钧源博士与另外两位好朋友——颜冰博士和郑利华博士萌生了共同创业的想法。彼时，中国创新药企业正如雨后春笋，随之而来的创新药引进模式（license-in）也成为一些公司拓展研发管线的方式之一。他们一番评估后，开始构想以“引进模式”为起点，搭建一家创新药研发公司。

同年年底，他们迎来了一个正式出发的契机。一款来自第一三共（Daiichi Sankyo）的在研小分子抑制剂DS-6051b(现通用名taletrectinib)吸引了他们的注意。这是一款潜在的双靶向抗癌药物， 可同时靶向 ROS1 和 NTRK 两个致癌变异 。有数据显示，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，致癌驱动基因 ROS1 融合的突变率约为2%~3%，而在各种实体肿瘤患者中， NTRK 融合的突变率约为0.5%。

据王钧源博士介绍，taletrectinib是下一代ROS1/NTRK抑制剂，它的吸引力在于，不仅对现有疗法的主要耐药突变 G2032R 有用，还可作用于多个其它耐药机制。而且它通过血脑屏障的能力很强，意味着其对脑转移患者的潜在效果。 目前全球尚无针对 G2032R 等耐药突变的药物获批，taletrectinib在全球的开发极具意义。

“这是一个小而美的项目，它针对的癌症人群在数量上并不大，但成功率较高。我们在新药研发领域深耕多年，深知开发一款新药所要面临的投入高、长周期、高风险等问题。而这个项目比较适合初创公司的起步阶段， 对于初创公司来说，开发的第一款产品，走好第一步至关重要。”王钧源博士表示。

2018年，在获得这款在研药物的全球权益后， 葆元医药宣布正式启航，由王钧源博士任公司首席执行官，颜冰博士担任首席医学官，郑利华博士任首席商务官。王钧源博士和颜冰博士均在全球性药企任职多年，在新药开发和全球临床研发和管理方面经验丰富，郑利华博士则在生物科技行业的产品授权等跨境交易方面拥有专长。默契十足的“三人搭档”由此开启了他们的创业之旅。

与当前大多数通过“license-in”获得在研项目大中华区权益的公司不同， 葆元医药选择了不一样的模式——“全球权益，全球开发”。此时中国创新药生态环境日趋完善，在海外以引进模式的创新药研发公司已有很多成功案例，再加上创始团队丰富的全球研发经验，成为他们选择这条路径的底气和信心。截至目前，葆元医药已成功引进3款小分子靶向药，除了ROS1/NTRK抑制剂，还有一款IDH1抑制剂（除日本权益）和一款AXL抑制剂的全球权益。IDH和AXL也均为当前全球较为前沿的药物靶点。

当下抗体偶联药物、双抗、细胞和基因疗法等新型药物正兴起，也是葆元医药的下一个关注点。但王钧源博士仍然非常看好小分子靶向药的开发前景。他提到，在可见的未来，很多临床需求仍需小分子药物来解决，一些变革性创新技术和新模式也在助力提升小分子药物的研发效率。而且，小分子与PD-1/L1抑制剂等肿瘤免疫疗法联用已显示出临床优势，有望解决单药无法解决的问题。此外，由于小分子药物本身生产成本相对较低，在提高可及性方面优势明显，而患者可及是大家开发新药的共同使命。

“ 无论是生物大分子、小分子，还是其它新兴药物类型，都是治疗的不同手段，而所有这些最终目的是一样的——满足未被满足的临床需求。从这个角度来讲，我们的着眼点不在于手段，而在于先确认哪些地方有未被满足的临床需求，然后再寻求相应的治疗手段，而治疗手段是由科学决定的。”王钧源博士强调。

对于最近媒体对于“license-in”模式的讨论，他也回应表示：“从新药研发角度，自主研发是从头开始，引进模式只是从中间接棒。无论哪种模式，大家最终目的是为了满足临床需求。放眼全球，这种模式的成功案例比比皆是。随着中国新药研发水平越来越高，有了更多真正的创新药，关于模式讨论的声音也会逐渐消弭”。他也同时强调自主研发对于创新企业的重要性：“对于葆元而言，引进是我们创业起步的方式，随着公司的不断发展，未来也会逐步扩大自主研发能力。”

全球权益：需要这些关键能力

全球权益，需要全球化的解决方案。对此，王钧源博士提出了三个关键能力：一是需要出色的商务拓展（BD）能力来挖掘引进优秀项目；二是引进后团队能够以高执行力，快速推进项目的开发进程；三是引进后，还要有能力在适当时候授权出去（license-out），来解决未来的全球商业化问题。

拿到taletrectinib的全球权益后，葆元团队很好地践行了“快速推进”这一关键点。经过近两年努力，团队获得了预期的初步临床结果。根据在日本和美国完成的1期试验的合并分析结果显示，截止2020年8月19日，在22例ROS1阳性非小细胞肺癌患者中：未经ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗过的患者 客观缓解率（ORR）为66.7%，疾病控制率（DCR）为100%，中位无进展生存期（PFS）为29.1个月；使用过一项ROS1-TKI治疗的患者 ORR为33.3%，DCR为88.3%，中位PFS为14.2个月。这意味着，taletrectinib在这 两类患者中均表现出有意义的临床活性，且现有研究数据也证明了其良好的安全性。这一结果于2020年发表在国际肺癌研究协会（IASLC）官方刊物《胸部肿瘤学杂志：临床和研究报告》。

与此同时，葆元医药针对taletrectinib在中国的开发和注册于也迎来重要进展。2020年3月，该药物在中国获批两项临床，针对携带 ROS1 融合基因的非小细胞肺癌及携带 NTRK 融合基因的不分瘤种的实体瘤患者，目前其2期临床正在进行中。

尽管全球以及中国针对癌症患者的临床研究项目众多，但taletrectinib的临床开发进度比预期更快。“一家海外公司的同类产品，2期临床启动比我们早了两年，但在数据量上我们赶得很快。这也得益于中国癌症患者众多，临床资源更为丰富，未满足的临床需求非常大，确保我们的研究更快完成受试者入组。此外通过基因检测来精准地筛选出能够从中获益的患者对于我们快速推进临床研究也非常有意义。”王钧源博士说。

葆元医药计划今年第二季度启动taletrectinib的国际多中心2期临床研究，并已分别与美国FDA、日本PMDA进行了咨询和沟通，且已开展的2期单臂注册方案也得到了FDA的认可。葆元团队计划在未来一个月内向监管机构递交临床试验方案。

过去一年，全球尤其在美国，癌症临床研究受到新冠疫情的严重挑战。对于新的一年，王钧源博士持乐观态度：“任何危机，都是‘危’中有‘机’。疫情给全球带来了共同的挑战，但对医药领域的长期发展也产生了良性的促进影响，这一领域受到了包括投资人在内的更多人的关注，很多原来做不成的事情在大家通力合作下得以实现。随着全球疫苗的逐渐普及，疫情会逐步得到控制；当然我们也要做好与病毒共处的准备，以更好的智慧和解决方案，保证日常工作和研究的顺利开展。”

据他介绍，由于taletrectinib为小分子药物，对患者后续入院治疗的要求相对较低，而且葆元医药正通过加强国际合作，通过合作伙伴的力量确保临床研究的有序推进；此外，考虑公司未来的长远发展，葆元医药也将扩展在美国的临床运营团队。

“战略”合作：加速全球开发和商业化进程

当下，葆元医药正在为在研产品的全球化做更加长远的准备。2020年7月，葆元医药将taletrectinib在韩国的临床开发和商业化权益授权给了韩国NewG Lab Pharma，获得700万美元的里程碑付款和两位数的特许权使用费。

为什么将这款在研药物的韩国权益授权出去？王钧源博士表示：“这是由公司的战略方向决定的。葆元引进的是产品的全球权益，那么我们对未来的规划就必须考虑全球化，而不仅仅是大中华区。对于一家初创公司来说，我们虽有能力推进药物的全球多中心研究，但不太可能独立完成在全球的商业化进程。这一点我们在规划公司方向时就意识到，在商业化上我们必须走授权或合作的路径，这是我们商业化战略的基本策略之一。”

当然，这项交易也有另有意义——增加了葆元医药的资金流及临床试验在韩国的推进。王钧源博士表示，后续还将继续拓展与全球以及中国的更多企业合作，力争让真正有临床价值的新药帮助更多病患。

近日，葆元医药迎来一项新合作—— 与药明康德子公司合全药业达成战略合作，后者将成为其在CDMO领域的重要战略合作伙伴，为其提供从原料药到制剂的一体化CMC工艺研究及生产服务，加速其引进项目从临床试验到商业化生产的进程。

“ 我们需要在全球推动临床注册。这意味着，我们不仅要保证使用的药物能够达到全球监管机构对临床使用药物的要求，还要保证这些药物在未来能够满足在全球开展商业化的法规要求”。王钧源博士在访谈中表示：“目前在中国，能够真正达到全球标准的CDMO平台屈指可数，而合全药业在这一领域非常优秀、声誉卓越，尤其体现在工艺技术开发能力以及提供一站式CMC服务能力方面。从生产角度，无论是临床使用药物，还是商业化药物，合全药业在质量管理体系、项目管理及全球注册等方面具有丰富经验。例如我们在研的IDH1抑制剂的工艺开发相当难，相信通过合全的能力、技术和经验，会帮助我们保障药物供应，加速推进产品在全球的开发进程。”

图片来源：123RF

在中国创新药实现从无到有，从有到多的过程中，资金早已不再是创业者难以攀越的高山。2018年底，在德诚资本支持下，葆元医药引进首个项目正式出发，之后则凭借团队的高效执行力及首款产品展现出的独特优势，吸引了更多投资者的目光。2020年8月，葆元医药宣布完成超2000万美元A+轮融资，由招商局资本旗下招商招银股权投资基金领投，德诚资本和多家新机构投资者也参与其中。据悉，目前葆元医药现在正在进行B轮融资，进展顺利。

谈到创业以来最大的挑战，王钧源博士感叹“人才难得”。他坦言：“人才的挑战甚至超过了融资和新冠疫情。近几年中国在新药开发领域发展迅速，这对于提升自主创新能力是一个好的开始。但随之而来的人才难得也是一个现实，尤其是缺少拥有国际视野、有丰富经验的专业人才。 我期待中国在新药研发各方面都能持续迭代和进步，培养和吸引更多优秀人才。相信未来十年将会是黄金十年，企业界和科学家们会将越来越多优质的、有价值的新药带给中国和全球病患。”

尽管走过两年多时间的葆元医药尚处于起步阶段，但对未来五年的发展，他们已经有清晰的时间表：“未来五年，我们计划将3款新药推向市场，首款预计在2023年，第二款预计将在2025年；同时我们计划三年内再引进4~6款全球领先的产品，来扩充我们的肿瘤管线；随着B轮融资的完成，我们也将增强早期研发能力，建立自主研发平台。”

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