在第六届中国医药创新与投资大会(CBIIC)上，华领医药的创始人兼CEO陈力博士安静地坐在会场最后一排。他带着口罩，认真聆听亚盛医药创始人、董事长杨大俊博士主持上市公司靶点新颖的创新药临床研究数据专场。身边不时有人认出陈力博士，并与他攀谈，更有一些年轻人特意走近与他交换名片。
“10年前刚创立华领医药时，但凡讨论创新和资本的会场上，参会者几乎是金发碧眼的老外，如今已完全改变。”陈力边听着中国糖尿病医师马建华博士介绍DREAM研究结果，边感叹。
在一些投资人和同行眼里，华领医药却似乎发展得不那么出彩。十年间，这家公司研制出一款血糖稳态调控的糖尿病首创新药多格列艾汀（dorzagliatin），与管线中动辄有十几个新药项目的同行相比，显得过于冷静。陈力是怎么想的？
陈力博士
“做药人一辈子琢磨的事，就是你做的事儿是否对患者有益，是否有利于社会。”陈力说。
在陈力看来，华领医药今天的发展没有违背当年的初心，也没有半途而废。更关键的问题摆在眼前：华领医药的未来将走向何方？
开辟全新治疗方案
时间拉回2004年，陈力博士刚回到中国创立了罗氏中国研发中心。那时的他，希望通过跨国公司研发中心的入驻，改变国内医药的创新理念、监管环境、质量标准和人才环境。
在随后几年，中国迎来了创新发展的大浪潮，国家和政府层面的鼓励支持，给予了许多制药人以信心，陈力博士就是其中之一。他下定决心要帮助中国在医药领域做出创新，正如华领医药的名字一样，让中华引领医药创新。
就在陈力博士思考通过怎样的“作品”展示中国的医药创新能力时，一份流调报告进入了他的眼帘。
2010年，中国糖尿病协会主任委员杨文英教授在《新英格兰杂志》上发表了一篇有关中国糖尿病流行调查报告，第一次向全球展示了中国糖尿病人的真实人数为9400万人。杨文英教授重新界定了糖尿病的发生和根源，中国有50%的糖尿病人空腹血糖和糖化血红蛋白都正常，但餐后血糖异常升高，这与美国不同，这也让陈力发现了这个巨大的病人群体。
“解决临床未满足的患者需求，是做创新药最关键的目标。”陈力博士谈道。因此，他选定了目标，成立华领医药，同时在全球接洽了将近200个项目。
他从罗氏出来，深知肿瘤药在罗氏的领军地位，原本熟悉肿瘤药研发的陈力选择了差异性发展，引进当时在罗氏研发中心的葡萄糖激酶激活剂项目。罗氏因战略调整，2010年终止了全球糖尿病药物的研发，陈力成功获得了葡萄糖激酶激活剂的全球市场授权，并开始临床研发的准备工作。
事实上，糖尿病作为一种难以治愈的疾病，影响着全球近5亿人的健康。自2014年SGLT-2is类代表药物达格列净上市后，这一领域再也没有新靶点药物上市。
10年前的中国，能获得国际资本如ARCH Venture、F PRIME、Venrock的青睐并创业，还是凤毛麟角的事。回忆至此，陈力感谢他的好兄弟药明康德的创始人、董事长李革博士和ARCH Venture Partners创始人兼执行董事Robert T.Nelsen博士作为首轮投资，他说：“那时，本土投资人对创新药的理解和热情远远没有达到今天的程度。”
而华领采用的是“VC(资本)+IP(技术)+CRO”的研发模式。VIC模式不仅能分散药物研发风险，也能在不同阶段做到专业人做专业事。直到今天，依然可为众多生物技术公司所借鉴。未来，中国将有更多小型生物技术公司会转型成为生物制药公司。
在华领医药的运营模式里，“中西合璧”的理念在多格列艾汀的研发过程中体现得淋漓尽致。陈力博士强调，从人体调控角度来看问题，是典型的东方哲学；同时华领又汇聚了葡萄糖激酶的发现者Franz M. Matschinsky教授等专家，这样的“西方专家团队”直接参与靶点评估和临床研究的指导，最终帮助华领攻克了这款药物的研发。
在未创收的情况下，华领医药从创立之初累计研发投入约14亿元人民币。陈力博士表示，华领医药的志向不是做me too、me better，而是me first——全球首创新药（First in Class)。
对首创新药的理解，日前，陈力博士在上海国际生物医药产业周的张江生命科学国际创新峰会会后接受《研发客》采访时谈到，他非常欣赏美国FDA CDER主任珍妮・伍德库克的观点。“伍德库克曾说过，每年，美国FDA都会批准不少药品，但真正的创新药是获批药品中的一小部分，是那些能把临床医疗提升到更高水平的新药。”而他和华领医药也一直努力践行这一真理。
“
“Products in a small subset of these new approvals, which we refer to as novel new drugs, are among the more truly innovative products that often help advance clinical care to another level. At the end of each calendar year, CDER summarizes these new products.”
——Jennet Woodcock
”
与葡萄糖激酶激活剂（GKA）相关的科学原理以及其长达20多年的探索已有许多文献和媒体予以报道。“以修复人体血糖传感器GK功能为概念的多格列艾汀，与现行所有降糖药在治疗维度上有本质不同。”陈力说，多格列艾汀能从源头上治疗糖尿病，而且一靶多点，稳态达标率高。
2013年9月启动首次人体试验让陈力难以忘记。多格列艾汀作为原CFDA特殊审批品种进入了快速审评通道。该药用8个月获得在中国首次进入人体试验的临床批件。
“如今新的《药品注册管理办法》规定IND的申请时间是60个工作日，还设有很多加速通道，但当年，一个全新分子和作用机制药物进入了CDE的快速通道，对研究者和审评机构而言，都是全新的突破。”陈力说。
而根据华领医药的两项III期注册临床试验显示，多格列艾汀在临床治疗期间表现出长期稳定疗效和良好的安全性，该药治疗24周后糖化血红蛋白相对基线降低1.07%，可有效改善胰岛素首相分泌失调、提高β细胞功能和降低胰岛素抵抗，且具有联合用药的前景。
此外，最近由南京医科大学附属南京医院马建华博士等中国糖尿病医师主导的DREAM研究结果显示，多格列艾汀停药后52周血糖缓解率为65.2%（95%CI 53.4%，77.0%）。
随着临床试验的成功，该药有可能成为糖尿病患者的基础用药。陈力对此总结了三点关键因素。
“首先，对概念和机理的科学探索上，要基于未被满足的临床需求。糖尿病领域未满的需求是胰岛素抵抗和胰岛功能损伤带来的血糖升高，和胰岛分泌功能持续衰退带来的病情不断恶化和严重的病发疾病。”陈力博士说，“糖尿病缓解是全球医生和患者的追求。”
其次是概念性验证试验，要始终围绕药物作用机理和疾病治疗概念开展临床研究。对多格列艾汀而言，治疗疾病的概念是修复传感器损伤的功能，重塑葡萄糖稳态调控，从源头上治疗糖尿病。这种开发理念在II期临床研究中得到验证（PoC），奠定了该药III期临床开发的基础。
三是有一批很早介入试验设计的研究者，包括朱大龙、杨文英、李小英教授等一批中国内分泌糖尿病临床研究专家的指导，他们对糖尿病的致病原因、疾病进展、治疗和康复具有丰富经验。研究者们通过严谨、新颖的试验设计探索和验证科学概念，同时还有一百多家临床研究中心参与完成了试验，最终的研究结果发表在国际期刊上，赢得了全球糖尿病领域同行的认可。
陈力说，在中国做全球新机理新概念的原创新药研究，提升中国临床试验运营管理能力的提升，达到与国际接轨，有着重要的意义。正如该项目领衔研究者、中日友好医院杨文英教授说：“这是最好的陈力博士和他的团队。通过2年多的研究过程，我们学习了一个非常好的研究工作方法。”
多格列艾汀的新颖机理，在改善糖尿病患者葡萄糖敏感性的基础上有效控糖，实现创新药0~1的突破。还可以联合其它机理的糖尿病药品，为糖尿病及其并发症患者带来希望，由此拓展华领医药产品管线实现1~10的建设。（见下图）
最终，糖尿病的个性化治疗等于精准诊断分型+预防治疗，而多格列艾汀也将围绕着糖尿病管理新模式——“自我血糖监控+饮食管理+体重管理+药物干预”开展各项研究，以期达到提高患者缓解率+胰岛功能改善+并发症管理的长期目标。“最终希望能通过我国糖尿病防治指南，为全球临床医生对糖尿病的诊疗提供帮助。”陈力说。
未来管线：瞄准三大稳态
随着多格列艾汀的成功，华领医药完成了最大也是最重要的项目。未来，华领医药的研发方向有哪些？又将布局哪些新药？
陈力表示，人体构造奇妙而又复杂，通过三大稳态维持人体健康平衡，包括神经稳态、免疫稳态及血糖/能量稳态，华领医药未来的研发方向将建立在三大领域研发工作的基础之上。
“大脑几乎用葡萄糖来供给能量，一个正常成年人的大脑每天需消耗 120克葡萄糖，占人体葡萄糖总量的20%。在神经系统中，葡萄糖的氧化代谢是产生ATP的主要途径，产生的ATP生物能量主要用于维护轴突传导的兴奋功能神经元，星状细胞和内皮细胞的相互作用在神经能量供给和神经活性变化中发挥重要作用，一旦大脑葡萄糖代谢长期异常，神经功能很容易发生退变。”他解释说。
因此，华领医药未来第一个研发方向是中枢稳态调控，发力中枢神经系统（CNS）疾病，为此开发了一系列代谢谷氨酸受体（该靶点受到关注，被认为是极具潜力的药物作用靶点）別构功能抑制剂，重点针对帕金森病、抑郁症和脆性X综合征(FXS)，“这是我们下一个努力研发的全球创新机制的创新药。”陈力博士说。
华领医药的第二个研发方向是免疫稳态调控，主要通过葡萄糖激酶参与调节Treg细胞迁移和免疫稳态实现免疫稳态调控。
来源| Immunity 47, 875–889, November 21, 2017
“Tregs 细胞是维持机体免疫耐受的重要因素之一。想要Treg细胞正常发挥免疫稳态调节功能，细胞必须迁移到炎症部位，而这一步骤需要葡萄糖激酶参与的葡萄糖酵解。”陈力博士说，Treg细胞一旦缺乏葡萄糖激酶介导的糖酵解途径，则无法到达炎症部位。
除此之外，人类葡萄糖激酶控制蛋白 (GCKR)基因失去功能突变可提高人体Treg 细胞迁移能力，华领医药将针对葡萄糖激酶调控Treg细胞来进行相关药物研发。
针对第三大稳态葡萄糖稳态，由于GKA可激活肝脏 ChREBP，有助于改善葡萄糖敏感性降低胰岛素抵抗，调节ATP和免疫稳态，对果糖诱导的肝损伤具有保护作用，在治疗脂肪肝方面也表现出巨大的潜力，或可以为治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）提供新机遇。
已有证据表明摄入果糖会导致NASH等代谢紊乱，由于酮己糖激酶对果糖的转化标志着代谢级联反应的开始，酮己糖激酶或可成为治疗代谢性疾病的一种新方案。动物实验显示，内源性果糖可能会有助于降低胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性，这使得未来华领也将会在相关方面部署相应研发药物。
创新药的未来如何实现闭环
医保控费和集采政策对药品研发的影响是不能回避的话题。创新药是否有市场回报？创新药是否有未来？对此，陈力博士认为，集采的目的是保证在合理的价格范围内，让专利过期的仿制药更加可及，受益群体更大更广。对于致力于创新的企业，集采不是他们所要担心的问题。
而作为创新型制造行业（R&D Driven Manufacturer），创新药的市场价值因以患者受益群体数量，相应的价格及对社会经济贡献为预期，提升新药研发生产销售对GDP增长的贡献。
国家近期在知识产权保护上发力，建立药品专利期补偿机制，就是要提升创新药的市场回报，并启动新的创新产品研发投入。“这在国家层面上保证了对创新药的回报。”
随着多格列艾汀的成功，华领医药完成了最大也是最重要的项目。2016年，该药成为首批上市许可持有人（MAH）制度试点品种，并在2020年8月与拜耳达成商业合作。“多格列艾汀未来的市场开拓交给了拜耳，我们也有了商业化成功的保障，获得了创新药的回报。”陈力说，“我们都是为创新而生的人。”
后记
早在2008年，因工作原因，我结识了仰慕已久的陈力博士，随后一路关注他和华领团队。陈力博士可谓最早一批从跨国企业出来创业的科学家。除他之外，还有杜莹博士、王晓东院士、俞德超博士、江宁军博士、李宁博士等等一大批新老科学家和企业家，除了研发创新药，还肩负着构建中国创新药生态系统的使命，同时也见证了我国创新药监管政策，临床研究环境的发展和变化。他们也在中国生物技术公司年轻的历程中留下了最珍贵的印记。
我特别喜欢华领公司的一句话：“一群志同道合的人在一起干成一件事，顺便赢得尊重是多么有意义，做出一个新药也许是很多研发人一辈子都实现不了的事情。”华领医药围绕多格列艾汀开展的一项又一项的临床试验，质量上乘，属于精细化运作，十分具有工匠精神。由此给我带来的启示是，在当下纷繁的创新浪潮中，研发人似乎应该更专注一个领域，完成一件事就好。祝愿华领医药未来还有更多的新药问世，无愧于他的slogan——“中华引领医药创新”。
