1.多个品种被检出致癌物

5月8日，国家药监局药审中心发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》（以下简称《指导原则》）。

国家药监局药审中心在《指导原则》中表示，自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）以来，陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等。进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。

亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）(《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》)指南【1】中提及的“关注队列”物质。根据世界卫生组织公布的致癌物清单【2】，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质；根据国际认可数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。

为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，国家药监局药审中心制定《指导原则》，旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。

根据要求，药品上市许可持有人/药品生产企业应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。

2.亚硝胺类杂质产生原因

根据《指导原则》，亚硝胺类杂质有多种产生原因，如工艺产生、降解途径和污染引入等。具体来讲，亚硝胺类杂质可能通过以下途径引入：

1、由工艺引入亚硝胺类杂质的风险

目前所知，NDMA、NDEA杂质可能通过亚硝化机理生成。即在一定条件下，胺类化合物尤其是仲胺，与亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝化试剂反应产生亚硝胺类杂质。

在同一工艺步骤中使用了能引入仲胺和亚硝化试剂的物料（包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等），有较高的风险引入亚硝胺类杂质；即使在不同的工艺步骤中分别使用能引入仲胺和亚硝化试剂的物料，也可能会产生亚硝胺类杂质。

除物料本身带有仲胺结构外，仲胺可能的来源有：伯胺、叔胺及季铵可能引入仲胺杂质；酰胺类溶剂（如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等）在适宜的条件下（如：酸性，高温等）可能产生仲胺。

亚硝化试剂可能引入来源有：亚硝酸盐、亚硝酸酯、亚硝酸、由亚硝酸盐制备的物质（如:叠氮化钠等），胺类化合物的氧化等。

2、由污染引入的风险

原料药生产过程中使用了被亚硝胺类杂质污染的物料（起始物料、中间体、溶剂、试剂、催化剂等）可能带来亚硝胺类杂质的风险。

使用回收的物料亦有引入亚硝胺类杂质的风险。已发现的回收物料被亚硝胺污染的实例包括邻二甲苯、氯化三丁基锡（用作叠氮化三丁基锡的来源）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）。

在同一生产线生产不同的品种，交叉污染也可能成为引入亚硝胺类杂质的潜在原因。

3、降解产生风险

某些药物本身会降解产生亚硝胺类杂质，如雷尼替丁在高温下会产生亚硝胺类杂质。

3.亚硝胺类杂质事件回顾

“缬沙坦事件”始于2018年6月15日，华海药业在对其缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，发现并检定其中一未知杂质为NDMA，随后主动向国家药监局、欧洲药品管理局、美国FDA等药品监管机构报告。

随后在2018年7月5日，欧洲药品管理局（EMA）发布召回公告称，正在审查含有缬沙坦活性物质的药物。这次审查，是因为华海药业在提供给欧洲市场的部分缬沙坦制剂的原料药中意外发现杂质亚硝基二甲胺(NDMA)。

2018年7月29日，国家药监局发布通知，介绍浙江华海药业股份有限公司缬沙坦原料药中检出微量N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质有关情况，并要求有关药企召回缬沙坦产品。

随着“缬沙坦事件”开始发酵，华海药业多次针对此事件发布公告，并称NDMA杂质是使用公司现行注册工艺正常生产过程中产生的微量工艺杂质，公司的工艺变更均经过各国药监部门批准，在符合法规标准的前提下合规生产。

2019年9月13日，FDA警示在雷尼替丁样品中检出NDMA。2020年4月1日，美国FDA在公告中要求，生产商从市场上立即撤回所有处方和OTC雷尼替丁药品，原因在于FDA已确定有些雷尼替丁产品如果存贮在高于室温的环境，其中的杂质会随存储时间而增加，并且导致消费者暴露于不可接受的杂质水平中。

2020年4月30日，欧洲药品管理局EMA发布文件，EMA人药委员会（CHMP）建议停用所有欧盟境内的雷尼替丁药品，因为出现低水平的NDMA杂质。

据不完全统计，目前诺华、GSK、赛诺菲、梯瓦、瑞迪博士等多家药企已经对雷尼替丁进行召回。