蛋白水解靶向嵌合体（PROteolysis TArgeting Chimeras，PROTACs）已成为一种有前途的通过降解调控兴趣蛋白(protein ofinterest，POI)的技术。
一、原理
像哑铃一样的PROTACs技术（图片来源：David Parkins）
如上图所示，PROTACs技术看起来像哑铃一样。这一双功能分子通过一个理想的连接器（linker）连接兴趣蛋白的配体以及E3泛素连接酶的招募配体。也就是说，PROTACs技术的一端与兴趣蛋白（即靶蛋白）结合，另一端与E3泛素连接酶结合。E3泛素连接酶通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在兴趣蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞的蛋白粉碎机（即，蛋白酶体）会处理掉被标记的兴趣蛋白。也就是说，当PROTACs促进兴趣蛋白和E3泛素连接酶形成三元复合物时，降解就会发生，从而调节兴趣蛋白的水平。
PROTACs的作用方式 | 真核细胞内泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）的一部分——26S蛋白酶体会识别和降解被泛素化的兴趣蛋白（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy）
PROTACs的发现要追溯到2001年。当时，加州理工学院的Raymond Deshaies博士与耶鲁大学的Craig Crews教授在一篇PNAS论文中[1]描述：利用基于肽的Protac-1诱导了靶蛋白2型蛋氨酸氨肽酶（MetAP-2）的降解。不过，基于大而笨重的肽起连接作用的一代PROTACs在人类细胞中活性较低，之后Crews教授及其同事一直改进这一技术。到2008年，他们已经放弃了基于肽的PROTACs技术，并设计出了基于E3泛素连接酶MDM2、可用于降解雄激素受体(AR)的基于小分子的PROTACs [2]。从那以后，科学家们开发出了可降解不同兴趣蛋白的大量PROTACs，PROTACs所能触及的靶点范围和疾病类型以惊人的速度扩大/增加。
二、靶点
近日，清华大学饶燏教授团队在Nature旗下Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志上了发表了一篇题为“PROTACs: great opportunities for academia and industry”的综述文章[3]，总结了PROTACs靶向的癌症相关靶点、病毒感染相关靶点以及PROTACs在治疗免疫疾病、神经退行性疾病等方面的应用。
PROTACs的分布 | a. PROTACs在不同疾病中的有效性；b. PROTACs在不同生物过程中的有效性（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy）
①癌症相关靶点
靶点1：AHR（aryl hydrocarbon receptor）
简介：AHR介导了环境致癌物质的许多毒性和致癌作用。
代表性PROTACs分子：Api-Protac-II
靶点2：ALK（Anaplastic lymphoma kinase）
简介：ALK的致癌激活与多种癌症的发生和发展高度相关，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、间变性大细胞非霍奇金淋巴瘤、食道鳞状细胞癌、炎性肌纤维母细胞瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、神经母细胞瘤、甲状腺癌、卵巢癌、结肠癌、乳腺癌。
代表性PROTACs分子：TL13–12、TL13–112、MS4077、MS4078、TD-004
靶点3：AR（androgen receptor）
简介：AR紊乱是前列腺癌的主要驱动因素。
代表性PROTAC分子s：ARCC-4、ARV-110
补充信息：2019年10月，在第二届靶向蛋白降解剂峰会上，由PROTACs技术先驱Craig Crews教授创办的Arvinas公司公布了ARV-110 I期试验的初步数据（来自10例患者）。分析结果显示，试验中三个剂量组（35 mg、70 mg、140 mg）均耐受性良好，无剂量限制毒性，未观察到2级、3级或4级相关不良事件。
靶点4：BCL2
简介：BCL2因其作为抗凋亡蛋白的重要作用而被归类为致癌基因。BCL2失调会导致不同的癌症。
代表性PROTACs分子：C5
靶点5：BCL6（B-cell lymphoma 6）
简介：BCL6被发现通过多种基因改变参与弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的分化和增殖。
代表性PROTACs分子：见下图
靶点6：BCR-ABL
简介：融合基因BCR-ABL是导致慢性骨髓性淋巴瘤的主要原因。
代表性PROTACs分子：DAS-6-2-2-6-CRBN、DAS-IAP
靶点7：BET（bromodomain and extratermina）
简介：有研究证实，在去势抵抗性前列腺癌临床前模型中，抑制BET家族蛋白可发挥抗癌作用。
代表性PROTACs分子：ARV-771、dBET1、BETd-246
靶点8：BRD9和BRD7
简介：包括宫颈癌在内的多种癌症表现出BRD9过表达。BRD7是BRD9的相近同源物。
代表性PROTACs分子：dBRD9、VZ185
靶点9：BTK
简介：B细胞受体(BCR)是B细胞黏附、生存和生长信号通路中的重要调节因子，而在BCR通路中，BTK是必不可少的。
代表性PROTACs分子：L18I、MT-802、DD-03-171等
靶点10：CDK4/6（Cyclin-dependent kinases 4 and 6）
简介：CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，在G1期到S期（G1-to-S-phase）的过渡中发挥了关键作用。CDK4/6在许多癌症中过度活跃，导致细胞增殖失控。
代表性PROTACs分子：BSJ-03-204、BSJ-04-132、BSJ-03-123、CP-10等
靶点11：CDK8（Cyclin-dependent kinase 8）
简介：CDK8基因的过表达破坏了细胞增殖、分化和凋亡，可以加速癌细胞的生长和分裂，如宫颈癌、结直肠癌、胃癌、恶性黑色素瘤等。
代表性PROTACs分子：JH-XI-10-02
靶点12：CDK 9（Cyclin-dependent kinase 9 ）
简介：CDK9在多种恶性肿瘤中广泛表达。
代表性PROTACs分子：THAL-SNS-032等
靶点13：CK2（Casein kinase 2）
简介：CK2的过表达与癌症的发生有关。
代表性PROTACs分子：见下图
靶点14：c-Met
简介：c-Met与癌细胞存活、生长、血管生成和转移有关。
代表性PROTACs分子：见下图
靶点15：DHODH（Dihydroorotate dehydrogenase ）
简介：DHODH为进一步合成RNA、DNA、糖蛋白和磷脂提供了基础。抑制DHODH的活性已被认为是一种有希望的治疗策略，用于对抗病毒感染、癌症、关节炎和免疫抑制。
代表性PROTACs分子：见下图
靶点16：EGFR 和HER2
简介：EGFR（Epidermal growth factor receptor）过表达在恶性肿瘤的进展中起重要作用，如胶质母细胞瘤、NSCLC、头颈癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等。HER2是EGFR家族的四个成员之一。
代表性PROTACs分子：见下图
