2016年06月09日，默沙东斥资12.5亿美元收购Afferent Pharmaceuticals，5亿美元首付款，7.5亿美元里程碑付款，此次收购默沙东获得一款重要资产，即同类首款药物P2X3受体阻断剂gefapixant (AF-219)。 

2020年03月17日，默沙东公布gefapixant两项关键临床试验COUGH-1, COUGH-2顶线数据，Gefapixant (45 mg Twice Daily) vs. 安慰剂可显著降低慢性咳嗽患者咳嗽次数，更为详细的安全性和有效性数据仍待更新。 

Gefapixant是首个公布3期临床顶线数据的P2X3受体阻断剂，同时预计成为首个获批上市的P2X3受体阻断剂，适应症慢性咳嗽。遗憾的是，由于药物选择性不够强，P2X2/3异源二聚体的脱靶作用，Gefapixant有一个很让人关注的副反应，即出现了高比例的味觉障碍。新一代P2X3受体阻断剂最重要的一个 便是提高药物对P2X3同源二聚体的选择性。 

慢性咳嗽大部分与多种基础疾病或是特

慢性咳嗽大部分与多种基础疾病或是特定药物使用相关，慢性咳嗽的标准疗法一般关注的是基础疾病的治疗，因此，一直缺乏特异性治疗方案。P2X3受体阻断剂类药物预计成为一个突破，揭开数十亿美元市场。 

一．慢性咳嗽与多种疾病相关： 

P2X3是肺和食道感觉神经元重要通路 

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外界刺激(香水、冷空气、运动、压力等) 可引起 ATP释放，从而作用于P2X3受体，刺激咳嗽。 

慢性咳嗽：65%为女性 年龄50-60岁 与哮喘、过敏性鼻炎、ACEI类药物等相关 

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慢性咳嗽发病人群，病因(相关疾病、相关药物)，可以总结为： 

o 症状持续8周以上； 

o 平均年龄，50-60岁；65%为女性； 

o 相关肺部疾病，哮喘，COPD, 支气管扩张，IPF； 

o 过敏性鼻炎，胃食管反流 

o ACEI类药物使用 

o 不明原因 

但是，慢性咳嗽特异性治疗药物仍缺乏，标准疗法关注在哮喘、过敏性鼻炎等基础疾病等治疗。 

二．P2X3慢性咳嗽是一个确证靶点 

药物高选择性是一个重要考量 

P2X3受体阻断剂gefapixant的2期临床数据支持P2X3受体阻断剂用于慢性咳嗽治疗，gefapixant最新的2项关键3期临床试验继续确证了P2X3受体阻断剂的临床获益。 

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50 mg-gefapixant vs. 安慰剂，咳嗽次数降低37%，登记号NCT02612610，完成概念验证；2020年03月17日，关键临床试验COUGH-1, COUGH-2顶线数据，进一步确证了Gefapixant (45 mg Twice Daily) 能够给慢性咳嗽患者带来临床获益。 

味觉障碍是gefapixant最值得关注的安全性问题 

P2X3与P2X2/3--味觉障碍 

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正如上文所提及，P2X3受体阻断剂类药物应该着重关注药物选择性问题，作用于P2X2/3异源二聚体能够引起味觉障碍不良反应，所以新一代药物均为高选择性的P2X3受体阻断剂。 

三．P2X3受体阻断剂类药物： 

值得关注的开发管线，gefapixant预计成同类首款 

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四．P2X3与慢性咳嗽：揭开数十亿美元市场 

复发/难治性慢性咳嗽：美国260万患者，潜在市场数十亿美元。 

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P2X3相关适应症：慢性咳嗽、慢性搔痒、神经痛等等，具有广泛适应症人群 

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五．P2X3受体阻断剂类药物重要的临床试验总结 

P2X3受体阻断剂管线中，gefapixant和S-600918均先后完成了概念验证，同时： 

o gefapixant率先完成了2项3期关键临床试验，顶线数据表明了gefapixant 45mg达到临床主要终点； 

o COUGH-1，COUGH-2的详细临床数据，尤其是味觉障碍安全性数据，非常值得关注； 

o S-600918是第2个完成概念验证的药物，登记号为JapicCTI-184027，后续关键3期临床试验的进展值得关注； 

o BLU-5937预计成为第3个完成概念验证的药物，NCT03979638初步临床数据(安全性，有效性)值得关注。 

原标题：研发 | 慢性咳嗽突破：P2X3受体阻断剂gefapixant两个关键3期临床成功 

文章转载自新浪新闻