日前，罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司宣布，其口服SMN2基因剪接调节剂risdiplam，在治疗1型脊髓性肌萎缩症（SMA）患者的关键性3期试验FIREFISH的第2部分研究中，显著改善1至7个月婴儿患者的运动功能，达到试验的主要终点。去年11月，美国FDA已授予risdiplam优先审评资格。

SMA的发病根源在于一种被称为运动神经元生存蛋白（survival motor neuron, SMN）的缺失或失常。SMN蛋白对于维持人体运动神经元存活至关重要，人体内有两条可以生成SMN蛋白的基因，分别是SMN1基因和SMN2基因，但SMN1基因占主导作用，SMN2基因仅产生少量SMN蛋白（约10%）。因此，一旦SMN1基因功能失常，就会导致患者无法生成足够的运动神经元生存蛋白，患者运动神经元迅速死亡，肌肉功能逐步丧失，最终导致瘫痪，且无法完成吞咽、呼吸等维持生命的基本活动，严重威胁患者生命。虽然SMA主要是在婴幼儿期发病，但患者可能是从婴儿至成人的任何年龄段，临床上通常分为1型，2型和3型SMA，即婴儿型，中间型和成年型SMA。

Risdiplam（RG7916）是由基因泰克公司和PTC Therapeutics公司以及SMA基金会联合开发的一款口服SMN2基因剪接调节剂。它通过调节SMN2基因的mRNA剪接过程，提高SMN蛋白在中枢神经系统（CNS）和外周的表达。这一治疗SMA的策略与已经获批的Spinraza非常相似。不同之处在于Spinraza是使用反义寡核苷酸（ASO）调节RNA剪接，需要直接注射到脑脊液中。而risdiplam是一款小分子药物，可以口服使用。目前，它正在多项临床试验中治疗0至60岁不等的SMA患者。

▲Risdiplam通过调节SMN2基因mRNA剪接提高SMN蛋白水平（图片来源：PTC Therapeutics公司官网）

在名为FIREFISH的临床试验中，1型SMA患者接受了不同剂量的risdiplam的治疗。试验的第1部分为剂量递增研究，而在试验的第2部分，患者接受预期治疗剂量的risdiplam的治疗。第2部分的试验结果表明，根据Bayley婴幼儿发展评估量表第三版（BSID-III）的评估，FIREFISH研究达到了其主要终点。接受治疗12个月时，有29%的婴儿患者在无支撑的情况下坐起了5秒，自然病史组中没有患者可以达到这一运动里程碑。此外，根据Hammersmith婴儿神经系统检查2（HINE-2）的测量，18例（43.9%）婴儿能够保持头部直立，13例（31.7%）能够向一侧翻滚，2例（4.9%）婴儿能够在支撑下站立。

“这些试验结果证实了risdiplam在患有晚期和难治性疾病的婴儿治疗中起到具有临床意义的疗效，”罗氏首席医学官兼全球产品开发主管Levi Garraway医学博士说：“我们感谢SMA疾病组织的合作，尤其是来自世界各地参与FIREFISH研究第1部分和第2部分的62个家庭。”