以嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法为代表的抗CD19免疫疗法使得急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗进入了新时代。然而，针对这类疗法的耐药性经常发生，最典型的原因是CD19缺失。

    近日，发表于JournalofClinicalOncology上的一项临床I期试验结果为有望克服这种耐药性的新型CD22CAR-T细胞疗法的安全性和有效性提供了新见解。

    该试验共招募了64例患者，在接受氟达拉滨和环磷酰胺调节治疗后，58例年龄在4至31岁的CD22+B细胞恶性肿瘤患者（其中56例为ALL）接受了不同剂量的CD22CAR-T细胞治疗（剂量1：3×105/kg；剂量2：1×106/kg；剂量3：3×106/kg）。在这些患者中，分别有88％和33％先前曾接受过CD19靶向治疗和CD22靶向治疗。研究主要目标是评估安全性、毒性和可行性。次要目标包括评估疗效、CD22CAR-T细胞持久性和细胞因子特征。

    研究结果显示，70％的患者完全缓解（CR），中位总生存期为13.4个月。在完全缓解的患者中，87.5％产生微小残留病变阴性响应，中位无复发生存期为6个月。先前的CD19靶向治疗或造血干细胞移植未影响响应率，但先前接受过CD22靶向治疗与响应较差相关。复发时，大多数患者转患CD22−/dim疾病（CD22−/dimdisease）。

    安全性方面，分别有86％和33％的患者出现细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统毒性，大部分为1-2级（90％和95％）。但是，剂量2小组发生了两个5级不良事件，其中一个与CRS相关。

    此外，值得注意的是，嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）/巨噬细胞活化综合征（MAS）样事件仅在出现CRS的患者中发生（共19例，38%），且发病延迟。其中有14例需要接受治疗，8例接受了白介素-1受体拮抗剂anakinra治疗，并且似乎未损害CAR-T细胞活性。

    为了提高CAR-T细胞生产的可行性和一致性，对32例患者（55％）进行了CD4+T细胞和CD8+T细胞的选择。尽管CRS的发生率和严重程度相似，但T细胞选择这一处理导致在1×106个细胞/kg的目标剂量下HLH/MAS的发生率增加（从17％增至71％）。降低剂量至3×105细胞/kg在一定程度上减轻了这种影响（HLH/MAS发生率为44％），且没有损害疗效（CR率为76％）。

    总结来说，这项研究结果揭示了抗CD22CAR-T细胞一种可能的独特毒性特征，疗效数据不仅有力支持在关键临床II期试验中进一步开发CD22CAR-T细胞疗法，还为靶向不同抗原的CAR-T疗法的联合使用奠定了基础，这种联合策略有望改善B细胞恶性肿瘤靶向免疫治疗后的响应和缓解持久性。