近日，Passage Bio在研GM1神经节苷脂贮积症基因疗法PBGM01的I/II期临床试验遭到了美国FDA的临床搁置，研究或将推迟至今年底左右开始，目的是为了对该疗法递送方法的相关风险进行进一步的评估。

Passage Bio是一家基因治疗公司，由该领域的先驱James Wilson参与创建，致力于将腺相关病毒（AAV）基因疗法应用于治疗由单基因缺陷引起的中枢神经系统（CNS）罕见疾病。该公司在去年完成了2.25亿美元的2轮融资，在今年2月完成了2.16亿美元的首次公开募股，推动多款基因疗法进入临床开发。

该公司目前正在优先开发PBGM01，通过小脑延髓池内（ICM）注射单剂量PBGM01治疗婴儿GM1神经节苷脂贮积症，这是由β-半乳糖苷酶（β-gal）缺乏而引起的一种遗传性溶酶体疾病。PBGM01利用下一代AAVhu68病毒载体将编码β-gal的改良DNA编码序列递送至细胞内，使用这种载体和给药途径的目的是提高CNS和外周神经系统（PNS）中的β-gal水平。

GM1神经节苷脂贮积症可导致CNS和PNS的渐进性损害。婴儿型疾病的特点是在第一年发病，症状包括肌肉张力减退，进行性CNS功能障碍导致耳聋、失明、僵硬，进行性骨骼发育不良导致限制性肺病和吸入性肺炎。该病进展迅速，预期寿命为2-4年。在全球范围内，该病的发病率估计为每十万活产儿中有0.5-1例，婴儿GM1约占此类病例的62.5%。目前，还没有批准的疾病修正疗法。在临床上，针对GM1婴儿，仅有包括使用饲管和呼吸机的支持性护理方案。

PBGM01临床前数据（敲除小鼠模型）：大脑和外周器官β-gal稳定表达、改善神经功能、延长生存期

今年6月，该公司与宾夕法尼亚大学的基因治疗团队合作，向FDA提交了PBGM01治疗GM1神经节苷脂贮积症的研究性新药申请（IND），计划启动一项I/II期临床试验。但现在该项目遇到了障碍。在收到申请文件后，FDA就将IND置于临床搁置状态，等待对拟用递送装置的生物相容性进行额外的风险评估。

Passage Bio的全部先导候选基因疗法，包括PBGM01，全部通过颅颈交界处的小脑延髓池内（ICM）注射来实现治疗。小脑延髓池是大脑下部的一个空间。Passage Bio认为，ICM给药可以改善大脑和脊髓的生物分布，降低毒性，减少中和抗体的影响。ICM给药比其他给药途径能产生更高的蛋白表达，这使得Passage Bio选择它作为其主要候选疗法的可能给药方法。

然而，正如其在今年早些时候发布的IPO文件中描述的那样，Passage Bio知道ICM给药方式存在一些潜在的或可察觉的风险。Passage Bio指出：“虽然这种给药方法已经有几十年了，但它在治疗中的应用相对较新，目前没有任何疗法被批准采用ICM给药，而且它可能被认为比更常见的给药方法（如静脉注射）具有更大的风险。”。

此次临床搁置意味着，FDA认为那些风险更大的观点可能有一定的价值。目前，Passage Bio仍在等待FDA的正式书面反馈，该公司正在“评估进行额外风险评估的选项”，以减轻担忧，并解除临床限制。

就目前的情况来看，Passage Bio可能只需要很短的延迟。在提交IPO申请时，Passion Bio计划在2020年下半年开始1/2期临床试验。随着IND的临床搁置，Passage Bio现在预计将在2020年第四季度或2021年第一季度给第一位患者注射药物，并预计将在2021年上半年报告30天的安全性和生物标志物数据。