阿兹海默症（AD）是一种常见的起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，其特征是患者认知能力的逐渐下降。尽管全球每年在该疾病领域的研发成本为1万亿美元，但是新药研发现状仍然不容乐观。
近日，河南大学-麦考瑞大学生物医学联合创新中心、南开大学的研究人员共同发表在《Science Advances》的一项研究报告为阿尔茨海默症的靶向治疗提供了新的思路。
报告指出，研究人员找到了一种有效的siRNA脑部递送方法，并开发了一种糖基化的“三重相互作用”稳定的聚合siRNA纳米药物Gal-NP@ siRNA，在小鼠实验中证实该药物可有效穿透血脑屏障，恢复AD小鼠的认知能力的同时无明显副作用。
AD两大主要病理特征为β-淀粉样蛋白积聚导致形成老年斑和tau蛋白过度磷酸化导致神经纤维缠结。先前的研究表明，β淀粉样蛋白相关的酶BACE1是治疗AD最具潜力的靶点，而小干扰RNA（siRNA）通过BACE1的特异性沉默显示出对AD治疗的巨大希望。
问题在于，如何安全有效地将药物递送至脑内？人脑具有一套完整的保护机制，能抵御有害物质的侵袭，其中血脑屏障更是阻挡药物到达大脑的“拦路虎”。多数药物由于难以突破这道“关卡”而无法发挥疗效。
在这项研究中，研究人员使用此前报道过的“三重相互作用”（电荷,氢键,疏水）稳定化方法，开发了一种糖基化的纳米递送系统。该系统利用血糖控制的葡萄糖转运蛋白1（Glut1）的运转促进纳米药物突破血脑屏障。相对于传统的单重作用力(电荷)稳定的siRNA纳米药物，这种药物具有更好的siRNA包裹能力和压缩能力，能够形成较小的纳米颗粒。
为了量化siRNA沉默BACE1基因的效率，研究人员使用Gal-NP @ siRNA处理了小鼠脑神经瘤细胞（Neuro-2a细胞），发现BACE1基因在Neuro-2a细胞中已充分沉默，BACE1 mRNA和蛋白质分别下调了约46%和45%。
药代动力学评估显示，在输注Gal-NP @ siRNA 1小时后，小鼠脑内蓄积的siRNA达到峰值，并且24小时内siRNA仍存在与小鼠大脑中。
单剂量注射后通过荧光成像评估的Gal-NP @ Cy5-siRNA在小鼠体内的时程成像
当然，关键问题在于，这种药物在治疗AD方面的效力如何？
研究人员使用一种在AD研究中常用的转基因小鼠，每3天通过尾静脉注射一次纳米药物。行为测试表明，小鼠认知能力得到显著改善。对小鼠脑组织进行分析后，研究人员发现，小鼠的海马和皮质BACE1蛋白水平均显着降低，AD的病理学特征的表现显着降低。
总之，这项研究带来了一种靶向BACE1的有效的阿兹海默症疗法。文章最后提到，这种方法不仅有望治疗阿兹海默症，还可拓展用于其它脑部疾病如帕金森症、脑胶质瘤等的靶向基因治疗。
