「出师未捷身先死」，传统药企的转型之路到底有多艰难？

在寄托了众多希望的新药被美国食品和药物管理局（FDA）驳回后，不知道恒瑞医药自己是否也会发出这样的感慨。

当「传统」与「创新」在时代的十字路口相遇时，前者也不得不低下放低姿态。转型或许有机会扭转战局，一成不变，则很可能坐吃山空。

变与不变都要面临风险，但两者的区别是，哪个风险更高。

何为「创新」？相信每家企业都有各自的理解。但对于传统药企而言，迈出「创新」的第一步首先就是要抛弃「老思想」。

「做的新，付出的代价就很大，花费的时间也更长，开发越新的靶点和适应症，风险就越大。创新没有路，要靠自己踩出来！」——这是恒瑞医药董事长孙飘扬对于创新的定义。

恒瑞也玩起了BD

刚刚经历了大刀阔斧转型的恒瑞医药，首战就遇到了挫折。

12月1日，万春药业发布公告称，公司收到美国食品和药物管理局(FDA)新药申请回应函，公司的普那布林临床试验结果不足以支撑其有效性。

受此消息影响，万春医药当日暴跌逾60%。

或许是早有预感，靠「仿制药」打下的江山，很难再通过老方法守住。所以，恒瑞很早之前就已经开启了转型之路。

不过，与以往不同的是，恒瑞医药2021年的步子迈的更大了些，在迎回灵魂人物的同时，无论对外的商务拓展（BD）合作，还是对于资本市场的态度都发生了明显变化。

与大连万春的合作就发生在2021年8月份。

据当时的公告显示，恒瑞医药将以1亿人民币认购其不低于2.5%的股权，同时获得普那布林在大中华地区的权益，恒瑞支付大连万春首付款加里程碑款总额将不超过13亿人民币。

思路的转变，让恒瑞变得更主动、更开放。

截至12月，恒瑞在2021年已经发生了四笔BD合作，除了大连万春外，还分别与璎黎药业、天广实、基石药业等三家公司签署了协议，总金额超过15亿。

对于项目的确定，恒瑞医药商务拓展负责人表示：「公司有专人负责收集信息，会时刻关注TOP40大药企的一举一动，通过学习这些跨国药企的动向，从中得到BD灵感」。

对的时候，遇到对的药

「License in」模式（引入管线）可以快速补充管线，突然「开窍」的恒瑞医药应该也深谙此道。

这种模式无论在国内还是国外，其实都早已被验证行之有效。

百济神州无疑是国内药企中最大的受益者。

2017年，百济拿到了新基的白蛋白紫杉醇、来那度胺两款产品的中国区权益后，就一路高歌猛进，其中紫杉醇一度占据2019年百济神州的近半的收入。

有了高瓴资本的加持，让这家尚未盈利的公司成为了资本市场的宠儿。百济通过一级市场和再融资的方式，十年间已获得了近300亿资金。

此外，再鼎医药、贝达药业等公司也通过License in模式获得过巨大成功。

实际上，不仅是国内药企，国际巨头也同样对此偏爱有加。

德国BioNTech公司研发的新冠疫苗就为辉瑞贡献了数百亿美元的收入。辉瑞预计2021年全年来自该项收入将达360亿美元。

在对的时候，遇到对的「药」。

License in可以架起大制药厂与生物技术公司之间互相成就的桥梁。

传统药企的心结

学习「新」模式，传统药企首先要过的，就是自己这一关。

过去十年中，恒瑞在国内「药企一哥」的位置上稳如泰山，对「License in」似乎并不买账，仅有的几次对外合作也都没有激起太大的浪花。

相反，这十年是百济神州从0到1的十年。

如果没有集采对业绩的压力，或许恒瑞至今仍不会迈出这一步。

在恒瑞研发日的活动上，恒瑞全球研发总裁张连山就表示：「过去，恒瑞不愿意做引进，是因为公司内部本身就有很多好项目。未来恒瑞的思路将会非常清晰，任何比恒瑞做得快、做得好的项目，恒瑞都愿意尝试去合作，并将它推向市场」。

不知道是源于时代的需要，还是出于无奈，恒瑞从一个保守的传统药企，突然开始拥抱「时尚」，今年的BD合作数量已经是过去十年的总和。

这在过去，是很难想象的。

而一系列让人惊叹的操作，其实都是在失去了A股「药企一哥」的背景下完成的。

这次，超越它的是CXO（医药外包）龙头——药明康德。

在崇尚赛道的年代，输给CXO并不能说明自己「不行」，但这次失利的主因却源于恒瑞自身。

早在今年9月，就有雪球论坛用户对大连万春的普那布林数据提出过质疑，并早已预言该项目无法通过FDA的评审，甚至认为该药「一文不值」。

该用户质疑的核心包括大连万春在临床试验的控制不足、结果的虚假陈述以及管理层的错误陈述等。该用户当时就指出，大连万春的实验中，仅有极少数患者来自美国，大多数受试者来自中国和东欧，且第Ⅲ期注册试验甚至没有包含美国参与者。

中美两国对于创新药的评审还存在较大差距，FDA在药物审核方面已经积累了上百年的经验，专家组成员都是业内顶尖的专家学者。申报项目存在的任何瑕疵，都难逃「法眼」。

除BD项目大意失荆州外，更加困扰恒瑞的是来自业绩的压力。

近年来，带量采购严重挤压了仿制药企的生存空间。

恒瑞医药中选的18个产品，平均降价幅度超过了70%。其中，其核心产品「卡瑞利珠单抗」 降幅更是高达85%。

对于卡瑞利珠单抗的销售情况，恒瑞医药坦言，产品进院难、各地医保执行时间不一等诸多问题，造成了产品收入环比负增长。

此外，恒瑞另外两款核心产品碘克沙醇注射液、格隆溴铵注射液，意外在2021年的第五轮带量采购中落标。其中，碘克沙醇在2020年、2019年分别销售了420万支、369万支，这或许将对公司未来业绩造成一定影响。

当半年报、三季报接连暴露增长遭遇瓶颈后，恒瑞医药面临的是机构投资者的集体倒戈。

截至12月9日收盘，其总市值已较2021年1月8日最高点下跌了近50%，且股价仍没有明显的止跌痕迹。反观药明康德，却已突破了4000亿大关。

仅用了11个月，市值就从6000亿跌到3000亿，是任何一个大佬都无法容忍和面对的。

恒瑞的高端局

国内市场环境的变化，迫使传统药企不得不寻求转型。

License in模式虽然可以快速丰富管线，但仍然是远水解不了近渴，大连万春在美国的受挫就是一个警告。

所以，包括恒瑞在内的众多药企都将目光转移到了国外市场（License out模式），尤其是美国。

尽管人口基数相对较小，但完善商保体系的存在，让美国占据了全球超四成的药品销售份额。

不过，对于中国药企而言，想要凭借仿制药敲开这个市场的大门，可能性几乎为零，

首创药（first-in-class）只是基本条件，而只有做到同类最优（best-in-class）才会更有把握。

恒瑞目前在海外虽有卡瑞利珠单抗、吡咯替尼、氟唑帕利等多款产品启动了研发，但目前效果还有待观察。

2020年，来自海外的收入仅为恒瑞贡献了7.58亿元，这与其体量相比，甚至可以忽略不计。

相比之下，百济神州、荣昌生物均已拿到数十亿大单。所以，尽管门槛很高，但是海外市场无疑是药企不能忽略的「高端局」。

2021年，恒瑞就明显加快了海外市场的布局，而国际化的第一步就是配置高端人才。

2021年10月，有消息称，恒瑞挖来了曾在默沙东、百时美施贵宝等多家跨国药企担任高管的高级人才，并担任公司执行副总裁、首席医学官，主要负责欧美区域的药品开发和医学事务。

截至2021年上半年，恒瑞海外研发团队共有136人，研发支出共计6.43亿元。公司共开展了23项国际临床试验，其中国际多中心Ⅲ期项目7项，并有10余项研究正处于准备阶段。

此外，恒瑞的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌国际多中心Ⅲ期研究已完成海外入组，并启动了美国食品和药物管理局新药上市申请(NDA)和生物制品上市申请(BLA)递交前的准备工作。

为什么押注？

无论License in还是License out，都不足以让恒瑞从转型的阵痛中快速解脱出来，良药只有一剂——恒瑞自己。

一直以来，恒瑞砸在研发上的资金都不是小数目，2020年就在该项目上共计花费了近50亿。仅次于百济神州，排在国内药企第二。

得益于此，恒瑞医药上半年创新药实现销售收入52.07亿元，同比增长43.80%，占整体销售收入的39.15%。

打铁还需自身硬，自研也是恒瑞长期坚守的信条。「自立更生为主」仍然是孙飘扬对恒瑞的定位。

目前，公司有8款创新药在中国上市，50余款创新药进入临床开发阶段，另有240多项临床试验已在国内外开展。此外，恒瑞已经完成了蛋白水解靶向嵌合物（PROTAC）、抗体药物偶联物（ADC）等多个具有自主知识产权的技术平台。

其中抗体药物偶联物（ADC）疗法已经成为了国内外药企必争的赛道之一。

根据BCG预测，到2026年全球抗体药物偶联物（ADC）市场规模将达到248亿美元，2021至2026年复合增长率可高达32%。

国内方面，荣昌生物打响了第一枪，其维迪西妥单抗成为全球第三款获准上市的抗体药物偶联物（ADC）药物。该药物的海外权益已授权给了Seagen公司，总交易额高达26亿美元，刷新了国内药企License out的最高记录。

目前，东曜、浙江医药、美雅珂生物等国内药企均有在该领域布局。

据恒瑞医药透露，目前公司就已有2个新型、具有差异化的抗体药物偶联物（ADC）分子成功获批临床，另有3个申报临床。招商证券认为，恒瑞的一款SHR-A1811药物有成为「同类最优」的潜力。

在国际市场中，据湘财证券统计，2019年至2021年间，阿斯利康、默沙东等国际巨头已在抗体药物偶联物（ADC）领域投入了超过400亿美元。

不过，与国外不同的是，国内对抗体药物偶联物（ADC）靶点的布局有一半都集中在「HER2」，竞争形势依然激烈，PD-1如今的惨烈能否再次上演，交给时间去印证。

布局蓝海，另辟蹊径

管线引入+国际化+自研，是目前传统药企转型公认的最佳路径，不过想要通过这条路重获新生绝非易事。

想要出奇制胜，有时还要另辟蹊径。

11月30日，恒瑞医药发布公告，其研发的SHR8058滴眼液III期临床已经达到主要终点。据悉，国内目前尚无同机制药品上市。

毕马威为传统仿制药企开出的「抑制下降趋势」的药方中就提到要「开发高价值仿制药」，其中眼病产品就是解决方案之一。

恒瑞医药董事长孙飘扬在研发日活动中表示：「我们在治疗领域的选择上有一个原则，太热闹的地方不去，要找清净的地方待着」。

切入眼科赛道，与这一思路不谋而合。

中国的眼病药物市场，几乎被诺华等国际巨头所垄断。因此对于恒瑞而言，这或许是一片蓝海，能够远离PD-1、ADC的严重内卷。

目前，恒瑞已经有4款滴眼液产品在研或已获批上市。2021年11月中旬，由恒瑞医药子公司成都盛迪医药有限公司申报的他氟前列素滴眼液已获批上市，成为国内首仿。

在眼病产品的功能上，恒瑞已布局了近视、青光眼及干眼症，适用人群覆盖了成人和儿童。

管线引入、国际化、选赛道、搞自研、布局蓝海，传统药企确实有点忙。

但如何能从内有强敌、外有巨头的格局中杀出一条血路，留给传统药企的时间不多了。

虽然困难重重，但箭在弦上，由不得松懈。广撒网虽然是目前的一剂良方，但是终究哪条路能走通，没有人能给出答案。

想要在这场「高端局」中找回自信，或许正如孙飘扬所说，要靠「恒瑞们自己踩出来」！