笔者通过阐述阿加曲班注射液在日本和美国的开发历程，结合药学研发过程中所涉及的关键知识点进行分析，供大家分享和学习交流。

表1 阿加曲班注射液批准情况

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日本阿加曲班注射液开发历程

1、主要开发历程

表2 在日本的主要开发历程

阿加曲班注射液，图片（左）来源：田边三菱制药株式会社官网，图片（右）来源：泽井制药株式会社官网

2、开发历程说明

（1）武田薬品工業株式会社、扶桑薬品工業株式会社、尼普罗株式会社和日医工株式会社分别进行了阿加曲班注射液20ml:10mg规格的仿制开发。但开发时间均晚于沢井制药。

（2）与HIT有关的三种适应症，早在2004年3月被指定为孤儿药系列。

（3）关于田边三菱开发的小规格2ml:10mg阿加曲班注射液，具有核心的组合物专利。专利号为JP3781308，中国同族为200480007612.8，专利名称为含有精氨酰胺类的医药制剂，到期日为2024年3月19日。

3、关于阿加曲班注射液20ml:10mg规格的思考

沢井制药株式会社的阿加曲班注射液规格为20ml:10mg，其开发过程为仿制药上市。目前在沢井制药的官网检索得到其先発品为Slonnon HI注10mg/2mL/Novastan HI注10mg/2mL。化学仿制药参比制剂目录（第二十六批）征求意见稿中提到，在未通过审议的参比制剂品种目录中，阿加曲班注射液20ml:10mg规格所给的结论为经一致性评价专家委员会审议，本品为改规格品种，已发布原研进口为参比制剂，原研无此规格。

沢井制药株式会社的阿加曲班注射液20ml:10mg规格（2001年7月上市）是在田边三菱的2ml:10mg规格（2005年7月）上市前就已经上市，通过时间逻辑，沢井制药阿加曲班注射液上市时应该仿制田边三菱首次开发的20ml:10mg制剂（1999年6月），而该制剂被2ml:10mg规格替代后于2006年3月停产。2019年10月，沢井制药阿加曲班注射液20ml:10mg规格，以田边三菱2ml:10mg规格为标准品进行了对比研究。

由此，阿加曲班注射液20ml:10mg规格参比制剂，结合我们一致性评价的方针政策，引申后具有如下的思考：

（1）沢井制药的阿加曲班注射液已经确认了先発品为2ml规格的注射液，该品种是否需要按改规格处理吗？

（2）如果该品种按照一致性评价的思路考量，田边三菱的原研规格已经停产，沢井制药的阿加曲班注射液在日本是按仿制药的流程上市，那么沢井制药的该品种是否无法获得参比制剂的合法地位？

（3）是否可以引用FDA的指导原则，参考Draft Guidance for Industry: Referencing ApprovedDrug Products in ANDA Submissions. FDA CDER, 2017，确认一个明确的阿加曲班注射液20ml:10mg规格的参比制剂呢？

（4）作为仿制药，若开发20ml:10mg规格的阿加曲班注射液，沢井制药20ml:10mg和田边三菱2ml:10mg规格的注射液在仿制过程中如何加以利用呢？

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美国阿加曲班注射液开发历程

1、阿加曲班小容量注射液上市历程

表3 阿加曲班小容量注射液美国上市历程

2、阿加曲班小容量注射液的思考

（1）处方中减少乙醇的用量

在美国，辉瑞公司首先开发100mg/ml的阿加曲班注射液，由于处方中的无水乙醇含量较高，HIKMA PHARM和FRESENIUS KABI USA公司进行后续的505b（2）的开发，旨在降低处方中无水乙醇含量的同时，满足临床上的安全性和有效性。

（2）专利挑战的成功案例

专利US5214052保护了一种阿加曲班在乙醇、水和糖类的组合物，HIKMA PHARM和FRESENIUS KABI USA公司进行后续的505b（2）的开发，成功的将糖类置换为丙二醇辅料，同时也有效的满足了临床上的安全性和有效性。

3、阿加曲班大容量注射液上市历程

表4 阿加曲班大容量注射液上市历程

4、阿加曲班大容量注射液的思考

（1）NDA（022485）的审批过程，与RLD辉瑞NDA（020883）比较，在稀释成相同的浓度后，处方组成中没有无水乙醇辅料。本品的体外药动学活性（aPTT，PT和TT）类似于RLD产品的活性，该产品的给药途径，剂型和适应症与RLD产品相同。

（2）NDA（022434）的审批过程中，辅料乳糖酸通过体外溶血和动物试验确定其安全性。本品的体外药动学活性（aPTT，PT和TT）类似于RLD产品的活性，在制剂中含有L-甲硫氨酸USP、乳糖酸没有引起安全问题，该产品的给药途径，剂型和适应症与RLD产品相同。

（3）NDA（203049）的审批过程，本品获得了一个暂时性批准。由于2012-1-5高浓度的NDA（203049）获得批准，并且通过不同种类的注射溶媒稀释后在临床上使用，最后该公司开发了用氯化钠注射液作为专业溶媒的阿加曲班大容量注射液，并在2016-9-30批准上市。

（4）NDA（206769）的审批，本品是将NDA（022485）的等比放大，由125ml等比放大为250ml，从而获得批准，因此FDA未给予该品种RLD的地位。

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小结

日本田边三菱的开发过程中，从20ml:10mg规格转变成2ml:10mg规格，体积缩小了十分之一，并且通过组合物专利给予保护。而对于我国开发20ml:10mg规格注射液的参比制剂确认留下悬念。

美国辉瑞公司开发高浓度的阿加曲班注射液，后续公司均已505b（2）的方式开发本品注射液。通过505b（2）的方式，HIKMA PHARM和FRESENIUS KABI USA公司小容量注射液挑战专利US5214052并获得成功。HIKMA PHARM同时在大容量注射液方面获得了暂时性批准。