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国内A股的创新药龙头,市场都认可是龙头的恒瑞医药

来源: | 2020-02-24 11:13:37 | 人气:

导读:说起国内A股的创新药龙头,市场都认可是龙头的恒瑞医药。确实从报表上看,研发投入占比高(2017年、2018年的研发金额高达17.6亿、26.7亿,占营收比例是12.71%、15.33%),实际产出也是

恒瑞医药的高估值和丽珠集团的崛起

恒瑞医药的高估值和丽珠集团的崛起

说起国内A股的创新药龙头,市场都认可是龙头的恒瑞医药。

确实从报表上看,研发投入占比高(2017年、2018年的研发金额高达17.6亿、26.7亿,占营收比例是12.71%、15.33%),实际产出也是良性循环。因此资金扎堆买进,估值也伴随着业绩迎来了戴维斯双击。与此类似的有较大创新能力有的H股的石药等。

走势在最近十年也都有过一波凌厉上涨,但这2年估值水平明显不如恒瑞。丽珠集团这两年引进了一些海外背景的研发团队,创新研发加速。

但是否能在接下来不断转型,还需要时间的考验。(丽珠集团2018年研发费用5.5亿,2019年q3研发费用4.8亿;长春高新分别是3.28亿,2.72亿;复星是14.8亿,12.9亿)。

参考国内比较有创新能力的贝达药业来说,估值高达100多倍,显示投资者对于创新型药企的估值更多的是来自于对其研发管线的测算。创新型药企如何估值

恒瑞多年来一直是国内研发投入最多、研发实力最强的制药企业,是国内最早从“仿创结合”过渡到“创新驱动”的制药企业。

目前公司的在研管线大部分还处于Fast-follow的模仿创新阶段,着眼于国内市场的me-too/me-better,但是随着TIM3、TLR-7、IL-15等项目的快速推进,公司已经在向着全球First-in-class、全球一线大型制药企业跨越,预计在2025年之前实现原始创新。

相比于欧美市场,国内的药品市场规模有限,要想成为国际化的制药企业就必须走向国际化的市场。并且国内的创新药专利保护、创新药医保覆盖等制度仍待改善,想要在创新的道路上继续向前,欧美市场也是必然的选择。

随着BTK、JAK等越来越多产品对外授权,创新药海外收入将成为恒瑞收入的重要来源。

随着投资者的专业程度提高,越来越多的投资者意识到新药研发的周期长、高风险高收益,于是,协助药企做研发的CRO企业成了当前投资者眼中的香饽饽。凯莱英、泰格医药、康龙化成、药明康德等企业成了大佬们追捧的目标,良好的赛道使得拥挤交易再度发生。

需要注意的是:PD1/PDL1未来可能面临较大的压力。

丽珠集团:单抗和微球为研发特色的中等市值创新型药企

恒瑞医药的高估值和丽珠集团的崛起

公司新药研发顺利推进,品种布局不断丰富。

在研品种中,注射用重组人源化抗人肿瘤坏死因子α单克隆抗体Ⅱ期临床试验研究已完成,正在进行数据总结;

注射用重组人绒促性素Ⅲ期临床试验研究已完成,申报生产的注册申请已获正式受理;

重组人鼠嵌合抗 CD20 单克隆抗体已启动 I 期临床试验研究;

重组人源化抗HER2 单克隆抗体注射液项目Ⅰ期临床试验研究数据正在整理,准备进入 II 期临床试验研究;

重组人源化抗 PD-1 单克隆抗体在美国已完成 I 期临床试验研究,准备进入 II 期临床试验研究,中国已启动 I 期临床试验研究,同时国内也在开展单药与联合用药的适应症,包括尿道上皮癌等;

重组全人抗 RANKL 单克隆抗体已启动 I 期临床试验研究;重组抗 IL-6R 人源化单克隆抗体已启动 I 期临床试验研究。

总体来看,公司在微球和生物药领域具备较强的研发实力,公司“药物治疗+基因测序诊断”的产业布局顺利推进,长期有望带来公司估值的提升。

申港证券《从风险识别出发挖掘创新药投资机遇》2020.2.14

技术进步正在为创新药开发提供越来越强大的工具。

靶向药物理性设计无疑是制药业的主流趋势,结构生物学+计算机辅助分子设计等技术的进步则为以靶向药 为代表的药物理性设计带来了越来越强大的工具。

小分子靶向药研发遇到难以克服的技术瓶颈正是导致易成药靶点几乎被开发殆尽、未成药靶点中难以攻克的“硬骨头”越来越多,以及全球整体药物研发呈现研发投 入日趋增大、研发周期日趋延长、每年新药报批数量却未出现显著增长的关键原因,同时也是作为“半现代化”的、以抗体为代表的靶向生物药会在 2000 年以后大量 涌现的关键契机。

靶向化药设计的一般思路是,从自然界或制药界已发现的某种能与目标靶点结合的 起始分子出发,对这种分子的母核、侧链等进行调整和改进,持续提高被改进的分 子与目标靶点相互作用的特异性和作用强度,改善其药代动力学特性、生物利用度 等药理学性状,最终创造出拥有特异性高、亲和性高、药代动力学特性优异、与不 希望发生相互作用的分子相互作用的可能性低或不存在不希望的相互作用的全新分子实体。

但自然界和制药界以往发现的、核心结构差别较大的特异性靶向型分子的种类相对 有限,且在对母核进行微调时,如何添加特定的侧链一定程度同样存在明显套路,以至于业内的药物化学家往往是在围绕非常有限的基本骨架做着相对较小的改动。

加之这种工作本身拥有“半科学半艺术”的特性,如何能在没有已知先例的情况下 找到能和某个特定靶标特异性结合的全新初始母核,同时在此基础上超越原有的对 分子进行微调的惯用路径,是特别在 21 世纪之前,困扰药物化学家的难题。

技术进步对创新药领域发展的推动,主要体现在新机理/新靶点的持续发现,以及提 供越来越强大的研发工具两方面。

1)靶点的持续发现和众多存量潜在靶点未得到有效开发意味着创新药未来仍存在 巨大的空间。

新靶点增长的来源有两方面:

①某基因在疾病中的作用机制得到揭示,让该基因 成为对应疾病药物开发的潜在新靶点;

②该基因在药物开发中得到原理验证,可 额外让约 4-10 个(经验数值)相关联的上下游信号通路涉及的其他基因同时成 为同一机制潜在靶点。

目前,尚未有效成药的靶点在数量上则远远多于已成药靶点。我们在图 2 中,仅 以癌症靶点为例,有研究人员统计过被 FDA 批准的 154 个癌症药物,其中有 85 个为靶向药,这 85 个靶向药总共可作用于 109 个癌症相关靶点;但同时期,已 被确认为和癌症发生有直接联系的癌症驱动基因数目却多达 553 个,且这 85 个 靶向药涉及的 109 个靶点与 553 个“癌症驱动基因”间的交集仅有 30 个。

恒瑞医药的高估值和丽珠集团的崛起

以抗体和重组蛋白为代表的生物药在上世纪末本世纪初得以大量涌现并快速崛起,很大程度正是被靶向化药开发遇到技术瓶颈所驱动。

这是由于一方面,靶向化药的 理性设计遇到瓶颈;但另一方面,制药业却可以直接利用哺乳动物免疫系统生成靶 向抗体的天然机制、或生物信号通路中天然具备靶向性的蛋白,来更便捷地解决靶 向药物定向开发的技术问题。

但业界一般认为蛋白类靶向药物是靶向药研发技术在发展中经历的过渡型药物。这 是由于,虽生物药可更容易地解决靶向难题,但生物药绝大多数必须通过注射给药,且保存条件相对严格,让生物药在应用中,相对通常能通过口服方式给药、保存条 件要求不那么苛刻的小分子靶向化药存在天然劣势。

这意味着,假如未来某款靶向 生物药所在的领域,开发出了机理、效果相若、能口服的靶向小分子化药,这种小 分子化药大概率会快速抢占对应生物药绝大部分份额。

最典型的例子是,即便对胰 岛素这种应用数十年的成熟药物,产学界现在依然在研究能否有分子量更小的、可以口服的胰岛素,或是推进着将注射型胰岛素改造成气雾剂等的探索。

在结构生物学、生物信息学、药物化学、计算机科学等技术快速发展的基础上,作 为交叉学科的计算机辅助分子设计技术(CADD)近年来取得的巨大进步有望在未 来极大促进以靶向化药为代表的新药开发工作。

CADD 通过模拟和计算靶蛋白关键位点与人工设计的配体(药物开发所需的准前 体化合物)的相互作用,可以通过“干实验”方式进行高通量虚拟筛选,找到那 些最有潜力与靶蛋白相结合、结合力强、特异性强的小分子,并在此基础上进行 一定程度的优化,最终在研究机构庞大的分子库中,筛选到少量的最有潜力的前 体化合物用于真实世界中的实验验证。

CADD 可以显著降低传统靶向化药开发中的随机性和盲目性,显著降低实验筛选 化合物数量,缩短研究周期,节约研究成本。图表 4 则是一个 CADD 用于发现目 标靶标配体的研究实例——

在当前经济仍不断下行,经济转型成功 对国运起关键作用的背景下,相关领域的政策支持力度未来大概率持续加大会是 预期之中的事件,绝不会仅限于已推出的优先评审、上市许可持有人制度、“863 计划”/“973 计划”/“自然科学基金”对创新药基础研究的扶持等政策。

医改深化、带量采购则将进一步倒逼药企加速创新转型。

国家医疗保障局成为事实 上的超级购买方,让医保部门在医保谈判中的议价能力得到大幅提升。

企业方与“超 级医保局”谈判,核心议价能力在于药品性能是否优异以及药品是否稀缺。

医保谈判当前以仿制药为起点,很大程度无非是仿制药竞争格局更不容乐观,企业溢价能力更弱而已,医保控费作为医改全局性的政策趋势,长期影响力绝不可 能仅仅局限在仿制药领域,一定会从“最容易下手”的仿制药起,继续向普通医 疗器械、普通医疗耗材,最终向创新药和创新医疗器械等整个医药制造业终端产 品全面渗透。

当前,指望仿制药未来继续享受往昔高价格已决不可取; 而未来,随创新药研发竞争日趋激烈,即便对创新药企业而言,借助进医保以价 换量,迅速取得远超竞争对手的市场优势和医生端影响力大概率也将成为不得不 面对的情形——在这个过程中,只有最稀缺的创新好药,才能拥有最强的议价能力,并最大程度保障品种的盈利空间,让大力推动创新药研发、以追求能以足够 快的节奏持续推出创新好药,成为我国药企维护自己长远盈利水平、在产业整合 中存活和占据相对优势地位、确保长期发展空间的必由之路。

资本介入已推动了生物医药初创企业近年来的井喷式出现,而香港科创板改革、上 海科创板推出更在制度层面,为人民币资本医药项目,进一步完善了退出途径,这 对推进特别是风险最高的全新机理/全新靶点/罕有成功先例的早期创新药项目推进 有着至关重要的意义。

产业中企业的研发特征已决定,能更有效推动以全新靶点/ 全新机理创新药研发为代表的高风险项目的,是政府投资和风投资本支持的研发型 创新药企业,而非我们通常所知的、被大众长期标榜的研发型巨头药企。

恒瑞医药的高估值和丽珠集团的崛起


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恒瑞医药的高估值和丽珠集团的崛起


靶点荒与大量潜在靶点仍未得到有效开发的现象并存为研发型企业 带来机会 虽有待开发的靶点众多,但当前制药界却真实存在靶点荒,这种矛盾现象的根源,和大型药企的研发特征有很大关系。

有违大家对跨国巨头药企研发强大、致力于创 新的第一印象,跨国巨头药企开展研发时通常反而是极端保守的,与其积极针对没 有成药先例的全新靶点进行药物开发,巨头药企更崇尚“发现新药的捷径依然是从 老药出发”这一研发理念,这是由巨头药企本身的局限性,以及该路径客观上的可 行性共同决定的。

1)巨头药企的局限性主要体现在如下方面——

其一,规模公司的风险控制诉求通常远超初创型企业或小规模企业,这种对待风 险的态度,很大程度制约了大型药企介入以往没有先例、但可能真正具备突破性 质的、医学角度非常值得对其进行针对性药物开发的靶点的动力。

毕竟,如果公 司推出的某个药物一旦出现严重问题,公司不仅很容易成为舆论的靶子,更可能 面临因诉讼导致巨额赔偿甚至破产。

其二,在管理方面,因公司研发部门主管的任期经常远短于最耗时的研发项目,让此类项目长期可持续的推进面临管理上的阻碍(部门主管一般更喜欢那些能在 自己任期内取得成果的项目)。

而针对无成药先例的靶点开发药物,光从零开始 做临床前研究可能就需要花费 5-8 年的时间,加上从临床到注册申报的额外 8 年 左右时间,总共 13-16 年研发周期无疑正属于耗时最长的研发项目。

2)客观方面,以老药为基础采用 Me-better 模式进行新药研发同时拥有确实可行、周期短、确定性高的优点。

推进 First-in-Class 型原始创新项目不确定性极高,且很难进行项目管理。

虽平 均而言,一个药物从开发到最终获批成功率不到 5%,但剔除相对高确定性的 Me-Better型创新后,First-in-Class型的平均成功率将低到1%左右,对药企业,如此低成功率的项目仅管理就有巨大难度。

相比之下 Me-better 模式下不仅不需 要原理验证,前体化合物筛选也得到大幅简化。

一般而言,当针对某个靶点市场上已存在第一款靶向化药时,Me-better 模式仍 有着较大发挥余地。

“Me-better”的典型策略有两种:

①在一个相对饱和的市场 中,推出一个可用于治疗那些对现有疗法都没有反应的病人的新药;

②降低药物 的副作用,改善药物的药代动力学特征(例如快速反应药物、长效化药物)。

而 一个领域的首款小分子靶向化药往往具有各种缺陷,毕竟仅从反应率看,甚至真 正的好药通常也只有 60%-70%的反应率。

此外,从市场运作看,也是更为重要的是,虽 First-in-Class 型新药项目无疑在资 本市场中是博人眼球的题材,但回顾历史,除抗体药以外*注,史上最热销的药物 中,Me-better 的数量显著高于 First-in-Class。*注:最畅销的抗体类药物之所以以 First-in-Class 为主,是由于针对同一个靶点开发的、能成 功走向商业化的不同治疗抗体,通常最多只在免疫原性、药代动力学存在差异,但药效却很难 有显著差异。

相比巨头药企的保守,研发型初创药企则一般更勇于冒险,让初创企业可通过在探 索方向上与巨头药企形成差异化,为自己争取到发展空间。

甚至,因初创药企不具 备大型药企开展大规模临床、组织大规模市场运作的能力,初创型药企还经常靠自 己拥有的特色研发,与大型药企在临床和市场运作阶段开展合作,让初创药企与大 型药企表现得像是产业链的不同分工者,而非直接竞争对手。

对热门靶点的扎堆研发导致竞争越发加剧,为创新药后续销售带来的压力不容忽视。

实践中,“发现新药的捷径依然是从老药出发”仍然是以研发和创新为标杆的海外 巨头药企最受青睐的新药开发模式(我们在下一章节将进行介绍),这导致,虽有 大量潜在靶点有待成药,但药企通常还是更喜欢围绕那些少数的、已完成原理验证 甚至已有对应药物上市的靶点进行创新药开发。

随医药领域参与者增多,一旦一个有潜力的靶点得到原理验证,以巨头为代表的 企业通常都会扎堆涌入这一靶点的开发,争取在市场上尽早推出自己针对相关机 理的首款产品,导致竞争加剧;

此外,经常针对某机理已有了首个新药,但该新药存在显著痛点(例如,只能覆 盖 60%-70%的患者,或是需要额外的伴随诊断,或是给药极为不便),巨头也乐 于在该领域继续开发 Me-better 型药物,导致所在领域竞争加剧。

这种情形在上 世纪末已经出现,具体表现在,分子实体不同、但作用机理相同的同类创新药的 推出间隔缩短,对应机理的创新药市场独占期也变得越来越短。

在热门靶点中,从竞争格局角度,要尤其警惕冠以“创新”之名,但本质是同类重复的创新药。这种领域竞争的激烈程度,很可能远超机理验证完毕后,巨头药企扎 堆研发、力争推出对应领域首款新药导致的竞争。

在我国,PD1 单抗正是最具代表 性的此类领域。

PD1 单抗之所以在我国能按创新药申报,且原研企业不来找中国企业的麻烦,很 大程度正是利用了国内外 PD1 专利保护制度的差异(详见图 8-图 9)。

国外 PD1 专利保护范围覆盖了一切通过开发 PD1/PDL1/PDL2 抑制剂并将其用于癌症治疗 的做法(因而K药开发商必须给O药开发商支付6.5%的销售提成作为专利费用),但我国专利保护则对抗体的具体序列做出了明确限制(这种限制在技术上很容易 规避),因而国外 PD1 单抗竞争格局非常好,但国内却几乎一片红海,让国内的 自主 PD1 单抗从竞争格局看,事实上更接近仿制药和生物类似药。

光从这种竞争格局出发,我们很容易推断,带量采购未来波及到 PD1 单抗几乎 是确定性的事件,而仿制药领域带领采购铺开后,中标仿制药价格的大幅下降大 家已有目共睹。

恒瑞医药的高估值和丽珠集团的崛起

恒瑞医药的高估值和丽珠集团的崛起

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同质化竞争如导致价格战,将给业内公司相关管线的长远盈利能力带来巨大不确定 性,并且从经验看,即便对药企自己,竞争的影响也容易习惯性地被低估。特别,如果效果相若,给药、运输、存储等应用方面的便捷性相若,一般情况下,后发的 价低者完全有能力抢夺先入者的市场份额,认为先发者能仅仅靠时间上的先发优势 一点就能获得长远优势是非常不现实的,不管是创新药、生物类似药还是仿制药。我们在图 10-图 11 分别以 Zarxio 和氯吡格雷仿制药为案例对此进行了说明。

恒瑞医药的高估值和丽珠集团的崛起

乐普医疗氯吡格雷凭借低价快速抢占市场份额,并导致首仿新场份额占比下降的案例。乐普医疗氯吡格雷在以上 三家企业里是最低的。

例如,2017 年,75mg 规格的氯吡格雷,信立泰平均招标价格 8.42 元/片,乐普医疗平均招标价 6.80 元/ 片,赛诺菲平均招标价 15.98 元/片;氯吡格雷 25mg 产品的中标价格为:赛诺菲 15.5 元/片,信立泰 8.6 元/片,乐普医疗 6.5 元 /片。乐普医疗氯吡格雷推出后,在 2016 年-2017 年,导致信立泰氯吡格雷市占率出现下降。

2019年底信立泰集采失利,暴跌。

同质化竞争最大的不确定性更在于,在一个规模优势非常显著的领域(化药原料药、抗生素、抗体生产的规模优势都非常显著),价格战将进一步把参与者拖入不得不 为之的产能规模竞争,并进一步造成行业整体、公司自身的产能消灭和资本浪费(即公司即便通过规模战取得最后的胜利,也是惨胜)。

恒瑞医药的高估值和丽珠集团的崛起

为提升研发成功率则需要在同一领域拥有良好的前期研发积累,而这种积累的优劣 可直接被公司的临床前研究实力,以及特有技术平台所反映。

1)对小分子靶向化药研发而言,临床前研究包括靶点确认、先导化合物发现、先 导化合物优化、临床前试验(制剂开发、工艺验证、稳定性验证、毒性与免疫原性 动物试验等)环节:其中,靶点确认、先导化合物发现、先导化合物优化又是整个 药品研发流程中难度最高的部分,它们不仅特别依赖天才科学家“非标准的”才智 与灵感,在实际推进中,他们还需要作为配套工具的化合物库。

特别,化合物库是 实实在在存在的、可量化的,相比科学家难以预期的灵感,化合物库更能客观反映 小分子化药企业临床前研发的积累与实力是否足够深厚。

靶点确认是新药研发的至关重要的第一步,将直接影响和指导新药研发的全流程,也是新药开发后续一切工作的基础。

具体而言,当科学家发现某个家族或某类蛋白中的一个/几个蛋白对某种疾病的发 生或好转起了非常重要的作用后,会用各类相关的小分子抑制剂,逐个阻断这些 蛋白,观察是哪个蛋白的打断对该生物现象的发生有明显的影响,从而确认其所 感兴趣的究竟是哪个蛋白。

该过程需要对基于治疗的疾病做大量的文献调研和生 物信息分析,需用到一系列的小分子库、激酶库、GPCR 库等,可能还会涉及结 构解析。

例如,科学家发现 Rheb 通过 X 蛋白调控自噬的发生,并发现 X 蛋白是一个激酶。此时科学家便可用激酶库进行筛选,简单确定 X 蛋白是哪个/类激酶,并以 RNAi 等技术进一步确认 X 蛋白是否在整个生理过程中发挥重要作用。

先导化合物发现旨在发现对待特定靶标或作用环节具有初步活性的苗头化合物 (hits),并从中筛选出性能最优者作为后续化合物优化的起始分子,该起始分子 即先导化合物(lead)。

发现 hits 可采用随机筛选结合理性设计/虚拟筛选的方法 (理性设计即我们前文提到的将被计算机模拟分子设计技术发展推动的关键关 节)。

而为从事先导化合物发现,需要用到特定的化合物库。 先导化合物优化即通过分子对接、生物电子等排原理、前药原理等技术方法,对 先导化合物进行修饰和结构改造,以改善其亲和力(效果)、药代动力学特征、给药特征、成药性等,最终得到可用于后续临床前试验的候选药物。

此过程中,使用到的化合物库也会随研发推进得到持续丰富。

在以上环节中我们提到的研究需使用的各种库正是小分子靶向化药临床前研究中 关键的核心研发资源。

每个企业在自己探索研发的过程中形成的独有化合物库,凝 练了药企以往新药研发时成功和失败的绝大部分真实、可触摸、无法复制的历史,正是体现企业临床前研发优势、以及药企深厚研发底蕴的精髓;

独特的库也正是药 企在自己有积累的领域更容易“再现成功”的根基与研发优势的根源。

特别对初创 企业而言,独有化合物库及其代表的临床前研究能力是初创企业能够拥有的、即便 大型药企也很难复制的、最关键的核心竞争优势。

我们可以以如下例子说明化合物库的宝贵价值—— 罗氏研发CNS药物拥有漫长历史,并发明了地西泮和其他许多苯二氮䓬类药物,因而在罗氏的分子库里,苯二氮䓬类分子等相关药物的系列苗头化合物的占比就 会比从事其他方向药物研发的公司大得多。

后续,罗氏如继续开发新的 CNS 药 物,在其分子库里筛到活性分子的可能性就会比在没有相关积累的其他公司库里 筛到活性分子的可能性高得多。

但相反,如想筛选新的抗病毒药物,虽罗氏是最早开发抗 HIV 药物的公司之一,但罗氏研发抗病毒药物的时间却很短,这意味着,在罗氏的库里筛选新型抗病毒 药物苗头化合物,可能得到的 Hits 就会少得多。

此外,即便针对同一个靶点开发小分子靶向化药,由于不同公司彼此间分子库存 在差异,它们筛库通常也会得到活性不同的化合物。

2)对抗体药开发而言,独有的高效抗体平台拥有着和小分子靶向药开发中独有的 化合物库类似的地位。

例如—— 药王 Humira 即源自噬菌体展示库技术。

该技术于 1985 年被开发后,Gregory Winter 即意识到可将其用于开发更好的抗 体药物,并在 1989 年成立剑桥抗体技术公司(CAT,Cambridge Antibody Technologies),致力于使用该技术对 TNF-α的动物抗体进行改造。

1994 年,BASF Koll 与 CAT 签订联合研发协议,BASF Koll 由此得到了噬菌体 库展示技术,且利用该技术,双方于 1998 年得到候选药物 D2E7,该药物即日 后的 Humira,也是日后全球首个获批的全人源抗体。

2001 年,雅培以 69 亿美元全面收购 BASF,得到了包括 D2E7 等一系列生物药 研发管线,更得到了噬菌体库技术。

通过雅培,Humira 于 2002 年获批,该成果 立刻在产业界掀起波澜,并推动噬菌体库技术被全面用于癌症等疾病抗体的开发。

截至 2017 年 8 月,已上市的全人抗体药物中有 8 个(占比 32%)是通过噬菌体 展示的全人抗体库获得的,其中 6 个(占比 75%)是通过噬菌体人天然抗体库获 得的,该技术的重要性也让其获得 2018 年诺贝尔奖。

后来居上的全人源抗体转基因小鼠技术同样在抗体开发中见证了技术平台本身的 巨大价值。

以 Medarex 的 HuMAb 技术平台为例,该平台累计获批了 10 个抗体药物,这些 药物年销售额高达 200 多亿美元;Abgenix 的 Xenomouse 小鼠平台则累计获批 了 6 个抗体药物。

它们也分别被重金被收购:2006 年,安进以 22 亿美元收购 Abgenix;2009 年,百时美施贵宝以 24 亿美元收购 Medarex——然而从今天看,这样的报价仍然显 著低估。

该技术平台价值之所以如此之高,一方面由于它作为一种高效、快速的全人源抗 体研发技术,能够产生巨额商业利润;另一方面更在于该技术难度系数极高,已 经达到目前科学水平的极限,至今仅有少数公司掌握。

秘藏化合物库、独有抗体平台等特有技术储备的极端重要性,实际上让它们本身比 由它们开发而来的特定管线更为珍贵。

这是一方面由于,一旦拥有了特有的技术储备,即便当前在研管线可能面临失败,企业也完全有可能借此在新的项目上取得新的成功;

另一方面,这些核心技术储备是企业未来再现研发成功的关键资源,能在企业后 续开展更多的其他项目时,带来至关重要的成功的确定性。

再生元的成功是非常典型的案例。

再生元于上世纪 80 年代末期由精英科学家创 立,最初基于创始人在神经营养因子上的科研成果,致力于渐冻症药物研发。

该药物始终没有被研发成功,但公司却凭借在该药物研发中开发出的核心技术 Trap 和 Veloclmmune,开发出了重磅炸弹药物 Eylea(阿柏西普),并获得与赛诺菲 的合作机会。

流感,可能是致命的,流感药物也被业界认为蕴含着重大商机。

医药工业界曾在 2001 年推出两个抗病毒能力优异的竞争性药物,即 Tamiflu 和 Relenza(乐感清,吸入给药)——但实际上直到 2004 年,这两款药物却只有不 到100 万的患者使用过,对应 8000 万美元左右销售额,远远达不到这两个药物 的开发者最初预期的、两年内能带来的 20 亿美元的收入,但这两款药物在生产、市场、销售上的花费却高达 3 亿美元。

事后发现,它们的开发者均忽略了这两个药物疗效虽好、用药却存在明显的不便 利之处,即必须在症状出现后、发病前的 6-12 小时内服药,但患者往往没有机 会在如此短的时间内获得药物,而企业在市场工作中亦没有根据这一特点推进针 对性更强的营销工作。

直到后续,2005 年流感大流行,Tamiflu 被多国政府作为库藏药物购买以应对不 时之需,这才挽救了 Tamiflu,并让其成为“十亿美元的药用”;2009 年的甲型 H1N1 流感更让达菲意外创造了 30 亿美元年销售额的辉煌。

而当今,随达菲的效果越来越多被大众了解,大众开始将该药主动作为家庭库藏药物购买,并在流感季提前使用用于预防,也让该药物及其仿制药得以拥有相对 稳定的可观年销售额。

相比之下,奥氮平的成功则让业界瞠目结舌,业界普遍认为其成功只能从市场运作 和销售智慧来解释。

这是由于:

首先,礼来的奥氮平作为治疗精神分裂症的药物,是于强生的同类药物利培酮上 市后数年才推出,而通常情况下,一个同类新药能在市场上取得瞩目成功、甚至 有时候仅仅是成功进入市场的唯一方法,就是让医生、保险公司、患者都普遍相信,新药是如此新颖和出色,能有效弥补既有药物的显著缺陷,以至于医生和保 险公司宁愿放弃廉价老药而购买昂贵的新药。

然而,在当时,精神科医生偏偏普遍认为奥氮平和利培酮的特性几乎一模一样,且当时几乎所有国家被诊断出精神分裂症的患者都付得起利培酮的药费。

但一般而言,一个“勉强”通过审批的、在效果或竞争格局等方面可能问题重重的 创新药很容易在市场运作中失败,押注企业通过顶尖的销售能力能让缺陷显著、甚至仅仅是和既往主流竞品相比没有突出优点的药物取得成功的不确定性非常高。

考虑到药物实际运作中,市场投入一般高于研发投入本身(研发型跨国巨头药企销售 费用率普遍高于研发费用率——不论跨国药企多么希望将自己包装成专注于研发 的企业,它们在作为研发机器的同时,更是庞大的营销机器),市场运作失败将给 公司带来比研发失败本身更大的破坏。

药企直接用于市场工作的投入包括广告、学术会议甚至各种形式的返利等。

学术 会议和各种形式的返利众所周知,此类支出尤其高发于那些处于激烈竞争的细分 领域中、效果相对已有主流产品改善不明显(甚至是 me too、me worse)的噱 头产品,我们在此不予详述。

而营销费用有时还可以非常昂贵,特别是那些用来 治疗并非致命的、或短时间内不会产生严重危害的病种的药物,例如用于减肥、降低胆固醇、治疗类风湿病关节炎等的药物。

因而,实践中,获得更大、更多样化的化合物库,或获取更强大的抗体平台,也是 巨头企业支撑其不断扩大的战略意图的关键。

除加强自身研发以外,并购小公司亦是大型企业扩充化合物库或抗体平台、以支 持自己快速切入一个先期缺乏积累的重要领域的方式。

特别,因大型药企因研发上很保守,经常无法切入很多真正挑战的、没有成功先 例的、但有重大医学意义的新靶点药物的研发。

一旦勇于冒险的小公司在相关方 向取得成功,证实了领域的重要性,并在细分方向研发能力上形成头部效应,并 购几乎就成了大型药企快速切入相关领域并占据相对优势的、最可行的举措。

特别,药企与药企合并除会发生渠道整合外,第一个真实的结果正是化合物库/ 抗体平台等技术平台的整合,且化合物库的整合会早于许多涉及临床候选化合物 和开发计划问题标准评价程序的整合,更远早于公司战略和文化的融合。

甚至很 多情况,后者根本完全不会发生。也由于技术平台至关重要,公司合并后,被收 购标的中最安全的职位通常也是化学家、抗体工程学家。特别值得注意的是,鉴于临床前研究实力与独有技术平台意义重大,初创企业完全 有可能借此在自己专注的研发领域,构建起即便巨头药企也难以比拟的相对优势。

*补充说明:

①新药研发不同阶段重要性不同意味着,只有将研发费用率和研发费用具体投向结 合,才能更真实地反映企业的研发态度和研发能力。

低的研发费用率几乎一定说明 企业研发有大问题,但高的研发费用率不等于企业一定拥有优秀的研发传统和研发 实力,因企业如不够重视最关键的临床前研究的投入与对临床前研究质量的把控、而在将临床前药物推向临床阶段时采用比较宽松的态度,将很容易通过多做临床阶 段研究做大研发费用率,产生研发很强的假象,实际却造成巨大浪费。

②特定管线本身容易以量化的方式进行估值测算,技术平台却极难给出量化的估值。从这点出发,仅以管线为依据给创新药企业做的估值,很可能是低估的。但将技术 平台的价值定量体现于估值就像给企业团队进行估值一样,是实操难点。

从市场运作风险的把控层面寻找确定性 强大的市场运作需要足够体量的市场投入、完善的生产体系和优秀的市场/销售团队 建设支撑。药企的销售费用率普遍高于研发费用率是营销需要巨额资金支撑的直接 体现。

由于我们已根据研发费用率倒算回企业的安全规模,因而这里不再重述公司 体量的重要性。

完善的生产体系则是公司能否以高效率、合理成本生产终产品的保证;而完善的市场/销售团队建设的重要性作为常识这里也不打算重述。

然而值得注意的是,研发型初创企业受规模限制,市场运作几乎注定是短板,如研 发型药企不打算通过与巨头药企在后端运作方面开展合作,打算以一己之力将产品 做到最后,市场运作风险是不容忽视的。

伴随行业成长,行业内最强的头部公司在长期视角下拥有最确定的成长机遇,并也因此具备持续增 强自己头部地位、拉大与滞后者距离的能力。在我国,恒瑞医药(600276)、中国生物制药(01177.hk)、石药集团(01093.hk)正是满足要求的、非常稀缺的创新药头部标的,它们既往履历优秀,体量巨大,行 业地位突出,在研发、销售、产品管线多元化等方面已形成强大综合优势,且研发 费用率与国内同行相比处于较高水平,既往研发积累相对丰富,不同阶段研发管线 彼此能形成良好衔接,拥有极为强大的全方位竞争优势和综合壁垒。

投资这些企业,旨在把握创新药行业整体成长带来的高确定性的稳健收益。此外,研发费用率尚不及 10%、但却在持续提升的恒瑞系规模药企翰森制药 (03692.hk)后续的发展亦值得密切关注。

*注:医药行业头部效应的直接结果体现在,在过去十年中,Top20 的药企(按 2017 年销售数据排名)共被 FDA 批准 167 个新药,而同期批准总数为 355 个,相当于 Top20 药企占有全球 47%的新药。

此外,根据 Heatinformatics 统计,2017 年全球 Top20 药 企销售额虽然单个占全球总额不到 5%,但总体占比达到了 51%。类似地,拥有 3 个 及以上 First-in-class 药物的有 16 家公司,其中 11 个为 Top20,其余要么是年销售额 TOP50 中的常客要么已经被大药企并入囊中。

强大的临床前实力和特色技术平台可增强研发型初创药企的确定性 研发型初创企业拥有更高的风险和更大的弹性。

前文已提到,强大的临床前研究实 力,以及企业在探索中形成的独有的化合物库、独有抗体平台等稀缺研发资源,是 研发型企业难以复制的核心优势与核心价值所在。

因而,相比从管线入手,我们更 倾向于从临床前研发优势和技术平台本身入手,结合公司在业内的声望,来筛选研 发型企业。

潜在企业至少包括博瑞医药(688166)、百济神州(06160.HK)、微芯 生物(688321)。

头部企业和初创企业之间的企业 贝达药业(300558)则是介于烧钱阶段的研发型初创企业和头部公司之间的标的,拥有优秀的研发履历,正在渐渐走出早期过于依赖单品埃克替尼的阶段,有望通过 最后一跃,进入千亿市值俱乐部。

风险提示

1)要特别警惕竞争风险的影响,例如 PD1 单抗。

2)初创型生物技术企业和非规模企业在规模达到能让多研发管线彼此衔接之前,研发管线青黄不接的风险、市场运作风险等不容忽视


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