可以治疗绝大多数肿瘤的“C 药”？

集以上两种思路于一体，并引入其他机制的免疫疗法进行联用，研发出一种可以治疗绝大多数实体瘤的鸡尾酒疗法（Cocktail therapy）。何南海博士对生辉表示，“C 药”将是阿诺在肿瘤免疫疗法 3.0 时代的解决方案。

“我们把肿瘤免疫治疗技术大致分成三代：第一代疗法是单独使用 CAR-T/PD-(L)1 抑制剂，在实体瘤病人中的响应率在 20% 左右；第二代疗法将 PD-(L)1 抑制剂与化疗等其他疗法联用，在实体瘤病人中的响应率提高到了 40-50%，侧面佐证了尚在开发中的第三代 I/O 疗法的先进性；而我们的目标正是研发出第三代疗法——一种鸡尾酒疗法，力争最终达到 90% 以上的响应率。”

图丨两种肿瘤治疗范式（来源：生辉根据公开信息与受访者信源整理）

在阿诺倡导的治疗范式中，病人查出肿瘤后首先使用 C 药，通过激活自身多种免疫反应来监控和清除肿瘤细胞，让肿瘤细胞无处可逃，达到长期控制的目的。如果使用 C 药后没有应答或是产生耐药性，这时再去考虑放化疗等手段。阿诺将这些影响生活质量、疗效又不够理想的疗法（包括手术）由原来的首选治疗方案推迟为备选的后线疗法。

对肿瘤治疗而言，这种变革具有三方面的意义：首先，通过多种手段更全面且系统地激起免疫应答，达到克服耐药的效果；其次，通过极高的 ORR（客观响应率）使病人从治疗中获益，避免将宝贵的治疗窗口期浪费于尝试各种治疗手段；最后，通过全 I/O 药物联用的给药方式，最大程度上降低 AE（不良反应），从而进一步提升患者治疗期间的生活质量。

当谈及研发“C 药”的难点时，何南海博士表示，一是选择最有效、最有协同作用的靶点，二是临床的设计。阿诺已经解决了前一个难点，而对于后一个难点，FDA也已经出台 guideline，对 2 个或以上未获批新药的联合用药临床试验形成了指导和规范。“病人招募和资金问题将会是我们未来的关键点。”

值得一提的是，阿诺的 EP4 项目目前已经初步验证了他们变革的潜力。

EP4 背后的作用机制与 PGE2，一个在肿瘤发生发展中发挥重要作用的分子有着十分紧密的关系，而 EP4 拮抗剂可以阻断 PGE2-EP4 信号通路，从而改变肿瘤微环境对免疫系统的抑制，提高免疫细胞的肿瘤杀伤能力。在对 PD-1 耐受的肿瘤模型中，阿诺的 EP4 拮抗剂 AN0025 可显著增强免疫检查点抑制剂药物的抗肿瘤作用。

目前靶向 EP4 的临床在研药物共有 6 个，其中包含 2 个抗肿瘤药物，分别是 AN0025 和小野制药研发的 ONO-4578。在临床推进速度上，AN0025 领先于 ONO-4578。

2019 年 9 月，阿诺在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了其作为新辅助疗法治疗局部晚期直肠癌的 AN0025（EP4 拮抗剂）1b 期临床数据，在 25 例可统计的病人中，有近 40% 的患者无需手术治疗，或术后标本达到病理完全缓解。

AN0025 目前即将开展 II 期临床实验，并已在华申报临床。同时，阿诺还和默沙东（MSD）达成合作，开发 AN0025 和 PD-1 抗体 Keytruda（帕博利珠单抗）在多种实体瘤适应症的联合用药。