聚焦aHUS致病“元凶”，从根本上为患者解困。
提起非典型溶血尿毒症综合征（aHUS），相信大家都会感到陌生。从字面意思看，很多人会认为这是一种仅仅影响患者肾功能的肾脏疾病，而事实并非如此……
aHUS是一种罕见且致命的血栓性微血管病（TMA），其在儿童中的发病率远高于成人，患者首次发病即可累及多个脏器，临床上呈进展性、破坏性表现。如不积极治疗，预后普遍较差，超过一半的患者在1年内死亡或进展为终末期肾病[1]。早期识别疾病的发生，并给予及时的治疗显得尤为重要。
01
aHUS，并非只影响肾功能那么简单
1
典型三联征表现
aHUS的典型临床表现包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭三联征：
微血栓形成所导致的非免疫性红细胞破坏，血红蛋白水平常低于80g/L，Coombs试验阴性，外周血涂片可见红细胞碎片；
血小板计数下降通常低于50×109/L，但皮肤紫癜及活动性出血少见；
急性肾功能损害的严重程度则因人而异，部分患者需要透析支持，并常伴血压升高[2]。
2
肾外并发症
作为以血小板减少和微血管病性溶血性贫血为特征的TMA，aHUS可能会阻塞下游血管导致缺血而诱发多器官损伤，因此aHUS患者可出现多种肾外并发症，影响中枢神经系统、肺、心血管、胃肠道以及骨骼的功能[3]。
表1：基于器官系统的aHUS临床表现
02
追本溯源，聚焦aHUS致病“元凶”
从上面我们可以看出，aHUS可累及全身多系统、多器官，给患者及其家属带来沉重的负担。而了解疾病病因，找出致病根源，是治疗疾病的第一步。
近年来越来越多的研究表明，补体系统旁路激活途径中的基因突变引起补体过度激活与aHUS的发生密切相关。在旁路途径中，C3通过一系列补体和调节因子反应，最终膜攻击复合物（C5b-9）诞生，后者通过形成膜孔来直接裂解病原体或靶细胞。
在aHUS患者中，补体调节因子变异引起补体激活不受控制。过量的补体沉积于血管内皮，损伤血管内皮，形成微血栓，肾血管即被破坏。肾脏缺血以及C5b-9攻击肾小球，导致了肾功能障碍。血小板聚集，形成血栓，血液中血小板减少；血栓和小血管肿胀狭窄扩大了血流剪切力，是红细胞破坏的主要因素；另外，过敏反应毒素、C3a和C5a对吞噬细胞有强烈的趋化效应，吞噬细胞释放组胺，导致小血管渗透性增加，造成了肾外器官的水肿[4]。
图1：aHUS发病机制[5]
03
以终为始
依库珠单抗助力患者回归正常生活
血浆治疗通常是aHUS管理的最初方法，但有部分患者存在血浆依赖或抵抗，近年来随着对aHUS发病机制的深入了解，可供临床医生和患者选择的“治疗武器”逐渐增多，其中依库珠单抗的问世，使aHUS患者慢性肾脏病5期风险从60%~70%降至10%~15%，病死率也显著下降[6-8]。
2016年国际aHUS协会建议aHUS一经诊断，应在24~48h内立即使用依库珠单抗，不能获得依库珠单抗的患者建议采用血浆置换治疗。对于长期血浆依赖治疗者，当出现任何亚临床溶血证据，或呈TMA改变者，均建议转向依库珠单抗治疗，即便较晚启动也可使得既往长期处于透析状态的患者肾功能改善，甚至停止肾脏替代治疗[6,9]。
依库珠单抗究竟有何优势使其成为aHUS的一线治疗？实际上，依库珠单抗是一种终末补体抑制剂，为人源化单克隆抗C5抗体，可与人类C5补体蛋白结合，阻止C5裂解及C5a、C5b-9形成，进而封闭了补体活化后产生的C5a促炎及C5b-9促血栓形成的作用。由于C5转化酶之后的补体活化过程为各补体活化途径的共同通路，因此，依库珠单抗可抑制3种途径补体终末阶段的异常活化，减轻炎症和内皮损伤，直击aHUS发病核心[10]。
图2：依库珠单抗作用机制
多项研究提示，依库珠单抗可有效治疗补体调节异常性肾脏病、使血液学参数正常化和恢复肾功能；且在肾移植患者中预防性使用依库珠单抗，患者的预后明显改善；同时，多篇病例报告提示依库珠单抗还可兼顾多种肾外并发症的改善。
一项纳入41例成人aHUS患者的开放性、单臂、多中心研究显示，依库珠单抗治疗26周使高达73%的患者获得明显血液学及肾功能缓解；同时，高达79%（15/19）的患者在依库珠单抗治疗过程中停止了透析，生活质量显著改善[11]。
图3：依库珠单抗治疗26周，患者的血小板计数（左）和估算肾小球滤过率（右）有效改善
此外在依库珠单抗作为一线、早期、长期治疗方案成功用于aHUS患儿的病例报道（3例患儿，随访超过2年）中，发现早期使用依库珠单抗与肾功能完全恢复相关[12]。
接受肾移植的aHUS 患者中复发较常见，可导致透析和肾功能衰竭。研究证明，与在移植前未接受依库珠单抗治疗的aHUS 患者相比，接受依库珠单抗治疗的aHUS 肾移植患者的预后有所改善，透析风险明显更低[13]。
图4：组1和组2的患者最近一次移植至接受任意一次透析的时间
目前关于依库珠单抗治疗aHUS患者肾外并发症疗效的大型研究数据相对有限，但已有多篇病例报道提示，经依库珠单抗治疗后，患者的神经系统症状、心脏功能、皮肤表现等获有效改善，未来值得进一步研究探索[3]。
04
小结
aHUS是一种罕见但危及生命的疾病，易复发，且远期预后差，其发病与补体系统异常活化密切相关。依库珠单抗可抑制3种途径补体终末阶段的异常活化，减轻炎症和内皮损伤，是治疗aHUS的一线治疗方案，不仅可有效恢复患者的肾功能，还兼顾肾外并发症的改善，助力患者回归正常生活！
