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除了作用于多巴胺能系统的新药研发,还涌现出了新型的治疗机制,使得新疗法开发成为可能

来源: | 2022-12-03 19:29:38 | 人气:

导读:20世纪下半叶,伴随对帕金森病病理机制的深入理解,多款治疗药物相继问世,特别是基于多巴胺能系统的新药研发。然而,针对帕金森病的新药研发始终是一块难啃的“硬骨头”。直到今日

20世纪下半叶,伴随对帕金森病病理机制的深入理解,多款治疗药物相继问世,特别是基于多巴胺能系统的新药研发。


然而,针对帕金森病的新药研发始终是一块难啃的“硬骨头”。直到今日,左旋多巴仍是治疗帕金森病的核心药物。而且,现有的治疗帕金森病药物,并不能延缓或改变疾病进程。


也正因为如此,有志之士们正致力于推动帕金森病的疾病研究和新药开发,解开帕金森病的诸多谜团。


作者基于ClinicalTrials.gov、公司官网以及公开资料的检索整理发现,目前共有约50个针对帕金森病在研新药。


令人欣喜的是,除了作用于多巴胺能系统的新药研发,还涌现出了新型的治疗机制,使得新疗法开发成为可能。


1、α-突触核蛋白靶向疗法


细胞内错误折叠的α-突触核蛋白,在中枢神经系统及外周神经系统的沉积导致了帕金森病、路易体痴呆及多系统萎缩等突触核蛋白病的发生,抑制α-突触核蛋白有可能减缓帕金森病的进展。


现阶段,针对α-突触核蛋白的药物作用机制,主要包括抑制α-突触核蛋白寡聚体的形成、促进α-突触核蛋白降解和清除、降低α-突触核蛋白所致的细胞毒性等。


据作者整理发现,目前全球以α-突触核蛋白为靶点开发的抗帕金森病药物已有7个进入临床试验阶段。


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表1 帕金森病α-突触核蛋白靶向疗法在研药物情况

资料来源:ClinicalTrials.gov,作者整理


2、基因治疗


近年来,针对中枢神经系统类疾病的基因治疗方案开始兴起,虽然帕金森病的发病机制尚不清楚,但环境、遗传等因素都可能与其发病有着密切的联系。


已发现一些基因与PD发病有关,帕金森病基因治疗药物受到重视,多项基因治疗药物进入临床研究阶段。根据作者的检索整理,目前共涉及5种基因治疗药物,根据作用机制可以分为三大类:


  • 营养因子类、多巴胺合成关键基因或疾病代谢途径关键酶基因替代治疗、基因表达调控。


营养因子类,通过表达神经营养和再生因子,以提高神经元存活率。例如AAV2-GDNF,神经胶质细胞系衍生的神经营养因子GDNF,有利于支持多巴胺能中脑神经元的存活,通过营养多巴胺神经元细胞从而缓解症状,改善疾病进程。


多巴胺合成关键基因或疾病代谢途径关键酶基因替代治疗,例如VY-AADC02、VY-AADC01、PR001。


芳香L-氨基酸脱羧酶(AADC)是多巴胺合成的关键酶,其活性随着帕金森病患者黑质变性而不断降低,导致多巴胺内源性生成减少,外源性转化下降。VY-AADC01和VY-AADC02两款在研药物由编码AADC转基因的腺相关病毒-2(AAV2)组成,通过一次性的壳核注射,旨在将AADC基因直接传递到多巴胺受体所在的壳核神经元中,绕过黑质神经元并使得壳核的神经元表达AADC,该疗法可能持久地增强内源性和外源性左旋多巴向多巴胺的转化。


  • 在人体中,葡萄糖脑苷脂酶(GBA)基因负责编码生成葡糖脑苷脂酶(GCase)蛋白,这种蛋白质在溶酶体中的作用对清除细胞中的垃圾至关重要。


当GBA基因发生突变时,GCase的蛋白活性就会下降,由它负责降解的糖脂以及一些错误折叠的蛋白水平就会升高,诱使产生多巴胺的细胞死亡,让患者出现帕金森病症状。


Prevail Therapeutics和礼来公司共同研发的新药PR001,是一款针对溶酶体功能障碍相关的特定基因变异引起的神经退行性疾病的创新疗法,它以AAV9为载体,携带GBA1基因,除了帕金森外,PR001也是戈谢病的潜在疗法,目前正在开展临床试验。


  • 基因表达调控


目前发现,编码α突触核蛋白基因(SNCA)、富亮氨酸重复激酶2(LRRK2)基因突变导致蛋白表达增加和帕金森病发病相关,基于反义寡核苷酸(ASOs)技术的基因疗法,通过阻断异常蛋白的翻译或诱导其降解来降低突变基因的表达。


Biogen在研药物BIIB094,是LRRK2基因的反义寡核苷酸药物,阻断LRRK2突变基因蛋白质翻译,从而控制疾病。

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表2 帕金森病基因疗法在研药物情况

资料来源:ClinicalTrials.gov,作者整理


3、氨基酸系统:NMDAR、mGluRs、AMPAR


神经递质系统负责大脑和中枢神经系统复杂回路的信息流。


谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质,在大脑中广泛分布。谷氨酸受体分为离子型受体和代谢型受体,前者包括N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR),α-氨基-3羟基-5甲基-4异恶唑受体(AMPAR)等;代谢型谷氨酸受体(mGLuRs)共三型八个亚型,参与整个中枢神经系统中突触传递和神经元兴奋性的调节。


根据作者整理,目前共有3款NMDA受体拮抗剂,1款mGluR5变构调节剂和1款AMPA受体拮抗剂处于临床研究阶段。


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表3 氨基酸系统在研药物情况

资料来源:ClinicalTrials.gov,作者整理


4、激酶抑制剂:c-Abl激酶抑制剂


相关研究发现,帕金森病患者脑部多巴胺能神经元中的非受体酪氨酸激酶Abelson(c-Abl)的水平和活性增加。


c-AbI具有蛋白质底物磷酸化活性,可使α-突触核蛋白磷酸化,这将影响α-突触核蛋白的结构和聚集行为。


而c-Abl激酶抑制剂能够起到神经保护作用,为治疗帕金森病患者提供了良好的应用前景。


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表4 激酶抑制剂在研药物情况

资料来源:ClinicalTrials.gov,作者整理


5、GLP1受体激动剂


目前,GLP1(Glucagon-Like Peptide 1,胰高血糖素样肽1)在临床上主要被用于治疗2型糖尿病。


相关研究表明,GLP-1激动剂具有神经保护作用,可以减少大脑内多巴胺的分解,是帕金森病的潜力治疗选手。


Neuraly公司的NLY01、Peptron公司的PT320均是GLP1受体激动剂,目前均处于临床2期研究阶段。


6、脑肠轴机制


相关研究发现,肠道中产生的α突触蛋白沿着末梢神经向上直达中枢神经系统,并引发炎症和部分大脑组织破坏,最终导致帕金森病。


基于这一发病机制,Enterin公司的在研产品ENT-01旨在通过渗入并黏附在肠神经细胞内膜上,竞争性使α-突触核蛋白从内膜上脱落游离,进而抑制α-突触蛋白积聚。


目前,ENT-01已完成帕金森相关便秘的临床2期试验,未来还将开展帕金森相关的精神错乱、帕金森痴呆,甚至自闭症相关的临床试验。


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图1 ENT-01正在进行的临床试验

资料来源:公司官网


7、其他作用机制:免疫治疗,Sigma-1受体激动剂…


除了上述的新疗法外,免疫治疗,细胞疗法,Sigma-1受体激动剂,胆碱能系统等研究领域也涌现了许多潜在的帕金森病新药。


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表5 其他作用机制的帕金森病在研新药情况

资料来源:ClinicalTrials.gov,作者整理


除了针对新机制的探索,还有研发策略的创新。


例如,B&A Therapeutics公司正在进行一项关于Bumetanide(布美他尼)的2期临床试验。布美他尼是一种利尿剂,在过去几十年中用于减少因为心力衰竭、肝脏或肾脏疾病造成的水肿。布美他尼可以调节细胞吸收钠离子和氯离子的能力,在调节身体的水平衡之外,它对大脑中神经细胞传递电信号也有重要作用。


“老药新用”,无疑是发现帕金森病更好疗法的一种高度有效的研发策略。


小结


展望未来,帕金森病药物的研发面临着诸多挑战,研究人员对疾病的遗传学基础、病因学和病理过程的了解还远远不够。


但是,针对帕金森病的探索仍在继续,道阻且长,行则将至!相信改善、甚至是治愈帕金森病的治疗方法终将面世。



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