结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人们的身体健康。其早期发病隐匿，转移迅速，对多种治疗药物应答效果较差，这些都导致结直肠癌的死亡率居高不下。

哪些因素影响结直肠癌的治疗呢？除了患者自身的免疫系统功能和确诊时间的早晚，微卫星的稳定性在结直肠癌的治疗中也起着重要作用。目前在结直肠癌诊疗中，微卫星稳定性检测已成为常规，但其对结直肠癌的临床指导意义部分尚存在争议。

下面癌度给大家分享一例微卫星稳定的女性结直肠癌患者的治疗过程，该患者在接受瑞戈非尼联合免疫治疗后出现了强烈的多系统不良反应，对其整个治疗过程的了解将有助于我们在治疗过程中预防相关的多系统不良反应。

结肠癌患者治疗流程

一位66岁的中国女性患者，2018年因高血压合并糖尿病住院，随后被诊断为右侧结肠癌，IIIB期。她接受了治疗性手术后，随即进行了6个周期的奥沙利铂和卡培他滨辅助化疗。但4个月后CT及进一步PET-CT检查发现左肺及纵膈淋巴结有新的转移灶。

考虑到患者既往表现出氟嘧啶类药物不耐受，并且基因测序结果显示存在KRAS基因突变和微卫星稳定。因此，医生重新给患者开始使用伊立替康和雷替曲塞治疗了4个周期，在最后3个周期加入了贝伐单抗。然而，随着进行性肺和淋巴结转移以及CEA水平升高，疾病并没有得到有效控制。

当时患者身体状况良好，考虑到病情有可能继续恶化，患者开始了使用以下药物进行治疗：

• 瑞戈非尼(Regorafenib)，每天一次，每次80mg，每21天暂停7天。瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，能抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞生长。

• PD-1抑制剂信迪利单抗(sinitilimab)。每3周接受信迪利单抗进行免疫治疗，一次200mg。

图1 患者治疗流程

治疗相关的不良反应

然而，就在接受信迪利单抗注射15天后，患者出现了多系统爆发性副反应。起初出现皮疹，但无瘙痒；随后皮疹迅速蔓延至全身，并伴有皮肤温度升高(图2)。同时患者还出现了重症肌无力样症状，包括明显乏力、肌无力、呼吸困难。此外，患者还有严重的肌痛。进一步检测显示肌钙蛋白T (988 ng/l)、肌酸激酶(CK, 1700 U/l)、肌酸激酶肌-脑/脑(CK- mb, 135.3 U/l)、b型利钠肽(pro-BNP, 4313 ng/l)、(ALT, 165 U/l)和(AST, 247 U/l)水平均显著升高。

图2.严重的皮肤副作用

除此之外，心电图显示心房早搏、QT间期增高、ST-T波和Q波异常，超声心动图显示射血分数(EF)为50%。患者被诊断出了以下治疗相关性不良反应，包括3级心肌炎、肌炎、重症肌无力、皮炎、肝炎等。

图3.治疗相关的副作用

及时应对不良反应

因此，患者立即停止口服瑞戈非尼，给予静脉大剂量类固醇和免疫球蛋白联合治疗。同时，通过多学科会诊(包括心内科、皮肤科、神经内科、内分泌科、血管外科)后，患者接受辅酶Q10、曲美他嗪滋养心肌；重组人脑利钠肽改善心力衰竭；西替利嗪炉甘石洗剂治疗皮疹；异甘酸镁保护肝功能；肝素钙预防血栓形成；胰岛素控制血糖；头孢哌酮舒巴坦预防感染；白蛋白输注营养支持等联合支持治疗。最终症状消退，各项检查指标逐渐恢复正常(图4)。虽然影像学上无肿瘤缩小迹象，但CEA水平急剧下降至21.46 ng/ml。

接下来，在没有抗肿瘤治疗的两个月后，患者出现了脑转移，随后接受了局部放疗和最优的支持治疗。但遗憾的是，该患者于2019年11月21日死于脑转移，总生存期为18个月，无进展生存期为2个月。

图4.治疗过程中实验室标记物变化趋势

注重个体差异，保证治疗安全性

日本曾进行的一项临床研究结果表明，瑞戈非尼联合另一种PD-1抑制剂(O药nivolumab)可以使微卫星稳定的结直肠癌患者达到33%的客观缓解率，并且延长中位无进展生存期到6.3个月，但是在本案例中这种联合治疗却出现了严重的副反应。不可否认的是，PD-1抑制剂和瑞戈非尼联合治疗方案确实对一小部分微卫星稳定的结直肠癌患者有益，但这需要进一步识别预测性生物标志物。

通过本案例的分析，对于存在相似情况的结直肠癌患者，推荐使用80mg瑞戈非尼和PD-1抑制剂，在治疗过程中要随时关注和重视患者的身体情况，发现不良反应及时预防和管理，在保证治疗安全性的前提下让患者得到更好的获益。