BCL-2选择性抑制剂APG-2575联合他莫昔芬或CDK4/6抑制剂用于治疗ER+乳腺癌的临床前研究 APG-2575, a clinical stage BCL-2 selective inhibitor, sensitizes estrogen receptor-positive breast cancers to standard therapies in the preclinical models摘要编号：#3472背景：乳腺癌是一种异质性高的疾病。根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达与否，分为四大亚型。在ER+乳腺癌中，使用他莫昔芬或他莫昔芬联合CDK4/6或芳香酶抑制剂的抗雌激素疗法仍然是标准内分泌疗法。内分泌治疗失败后，则采用CDK4/6抑制剂和ER降解剂氟维司群的联合治疗。但是，对当前疗法的耐药性频繁发生，使得开发更有效的治疗方法成为当务之急。在乳腺癌的四大亚型中，ER+乳腺癌的BCL-2表达水平最高。因此，抑制BCL-2、触发乳腺癌细胞凋亡可能成为一种有效的治疗策略。APG-2575是亚盛医药自主研发的处于临床开发阶段的BCL-2选择性抑制剂。本研究在ER+乳腺癌的临床前小鼠异种移植瘤模型中，评估了APG-2575与他莫昔芬或CDK4/6抑制剂palbociclib联合治疗的抗肿瘤作用。结论：APG-2575与他莫昔芬或基于palbociclib的联合治疗在ER+乳腺癌的临床前模型中展现了显著优于当前标准治疗的抗肿瘤活性。进而，APG-2575与palbociclib加fulvestrant三联疗法可克服他莫昔芬的耐药。上述临床前研究成果为开发BCL-2抑制剂APG-2575在ER+乳腺癌中的应用提供了充分的科学支持。

BCL-2/BCL-xL双靶点抑制剂APG-1252联合化疗药物克服EGFR突变非小细胞肺癌对奥希替尼的耐药 Combination of BCL-2/BCL-xL dual inhibitor APG-1252 and chemotherapeutics overcomes resistance to osimertinib in EGFR mutant NSCLC in preclinical models摘要编号：#3631背景：奥希替尼（AZD9291）是治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的一线药物。由于大多数患者用药后产生新的基因组异常（例如EGFR C797S突变、EGFR 20号外显子插入、MET扩增和一些其他未知机制），从而不可避免地产生对奥希替尼的耐药，目前迫切地需要有效的治疗方法来克服这种获得性耐药。前期研究曾报道BCL-2 / BCL-xL双靶点抑制剂可诱导对EGFR抑制剂敏感性低的耐药细胞发生凋亡。在本研究中，我们利用临床前异种移植瘤模型评价了BCL-2 / BCL-xL双靶点抑制剂APG-1252联合化疗药物克服奥希替尼耐药的潜力。结论：APG-1252与顺铂或多西他赛的联合治疗方式表现出较好的协同抗肿瘤作用，与多西他赛联合给药可达到100％的肿瘤部分消退（PR）。同样在携带EGFR 19del-T790M-C797S突变的奥希替尼耐药病人来源的异种移植肿瘤模型（PDX）中也观察到了相似的联合抗肿瘤效果。此外，APG-1252与化疗药物联合给药在耐药机理不明确的奥希替尼耐药的PDX模型中也显示出抗肿瘤作用。上述研究结果表明APG-1252与化疗药物联合可以克服奥希替尼的获得性耐药，值得进一步进行临床开发。