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近日，FDA批准Epizyme公司开发的“first-in-class” EZH2抑制剂Tazemetostat上市，用于治疗不适合手术的、转移性或局部晚期上皮样肉瘤。
Tazemetostat是一种高活性高选择性的表观遗传药物，EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，如被异常激活，将导致控制细胞增殖的基因失调，从而可引起非霍奇金淋巴瘤及其他多种实体瘤细胞的无限制迅速生长。该药物可通过抑制EZH2酶活性而发挥抗肿瘤作用。
图1. Tazemetostat结构式
2011年3月卫材与Epizyme签订表观遗传药物发现及开全球战略合作协议，2019年11月5日，卫材以3.3亿美元转让Tazemetostat除日本以外的全球版权给Royalty Pharma，包括1.1亿美元首付款和2.2亿美元基于特定适应症获得FDA批准的里程金。
上皮样肉瘤是一种非常罕见且极具侵袭性的软组织肉瘤，常发生于20-40岁的青壮年，男女患病比例2:1。由于这类患者目前还没有特别有效的治疗方法，因此一旦癌症发生转移，大多数患者生存期都不超过1年。
表1. 全球治疗实体肉瘤药物一览
整理来自药渡数据库
临床疗效
一项纳入62名上皮样肉瘤患者的单臂、II期研究的数据显示，51%的患者在接受Tazemetostat治疗后肿瘤发生了缩小，其中还有15%的患者肿瘤明显缩小，达到了部分缓解。
62例患者的观缓解率(ORR)为15%、中位缓解持续时间(DOR)尚未达到、疾病控制率(DCR)为26%、中位总生存期(OS)为82.4个月。62例患者中包括24例初治患者和38例复发/难治性患者。其中初治患者的ORR为25%、DOR为41.1个月、DCR为42%、中位OS尚未达到；复发/难治患者的ORR为8%、DOR尚未达到、DCR为16%、中位OS为47.4个月。
上皮样肉瘤是临床比较少见的上皮样软组织恶性肿瘤，本病早期常无自觉症状，发病缓慢，常易造成误诊、漏诊。62例患者中，70%以上在确诊时已经到了中晚期，而且有38名患者既往接受过1至3种以上的治疗，也就是说，大部分患者已经面临耐药或无药可用。这也说明了无论是既往治疗失败的患者，还是未经治疗的患者，都有可能获益于Tazemetostat。
另外Epizyme正在研究Tazemetostat的其他适应症，如恶性间皮瘤、滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤等。如Epizyme已经向FDA递交Tazemetostat用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤的新药申请。
竞争格局
根据药渡数据库，全球共有123款治疗肉瘤的药物（上市和研发进行中），虽然上市的药物占有约40%，但是仍有大量的新药进入临床阶段，这也说明了治疗肉瘤的新药研发一直都是药物研发的热点。
另外国内的新药有正大天晴的AL-3818（2018年批准上市）、兆科肿瘤的STI-A1014（临床Ⅲ期）、嘉和生物药业的CBT-501（临床Ⅱ期）、北京加科思的JAB-3312（临床Ⅰ期）和广州香雪制药的TAEST-16001（临床Ⅰ期），这五款药物均是我国1类新药。
图2. 全球治疗实体肉瘤药物数目，整理自药渡数据库，截止2020年2月
表2. 全球EZH2靶向药物一览
整理来自药渡数据库
Tazemetostat是首个该药物是首个EZH2抑制剂，且临床效果显著，可能为上皮样肉瘤患者的症状带来有意义的改善。
从现有的临床数据来看，Tazemetostat疗效显著，主要不良反应事件为1级或2级，3级或更高的与治疗相关的不良反应事件仅占18%，安全性可接受；而国内外基于EZH2的研发均比较少，建议国内各药企抢占先机，率先布局，争取成为第一个吃螃蟹的人。
参考资料
1. Epizyme公司于2019年6月3日在2019年ASCO年会上报道的一项Tazemetostat 治疗上皮性肉瘤的2期试验数据更新
2. Stacchiotti S等人于2019年7月19日在癌症杂志上发表的《比较评估细胞毒素和EZH2抑制在INI阴性上皮样肉瘤患者来源的异种移植物中的抗肿瘤效果和自噬诱导的耐药机制》
3. Stacchiotti, S., Zuco, V., Tortoreto, M., et al. Comparative Assessment of Antitumor Effects and Autophagy Induction as a Resistance Mechanism by Cytotoxics and EZH2 Inhibition in INI1-Negative Epithelioid Sarcoma Patient-Derived Xenograft[J]. 2019, Cancers, 11(7), 1015.
4. 药渡数据库
5. 恒瑞官网
6. 苏州瑞博生物
注：原文有删减
