2020年2月24日，复星凯特嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法益基利仑赛注射液，即从Kite引进的Yescarta，上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理，基于在中国开展的一项单臂、开放性、多中心桥接临床试验（FKC876-2018-001），在难治复发型弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 中国患者中评估了本品的安全性和疗效。 

从2018年8月CDE批准了IND申请到完成临床试验，只用了一年多的时间。 

已上市CAR-T疗法的市场表现 

自2017年两款CAR-T产品上市，均靶向CD1

自2017年两款CAR-T产品上市，均靶向CD19，分别是诺华的 Kymriah 和 Gilead 旗下Kite的Yescarta。前者批准用于复发难治B细胞急性淋巴性白血病 (B-ALL) 25 岁以下患者和DLBCL成人患者二线或以上治疗；后者批准用于两种非霍奇金淋巴瘤NHL，包括DLBCL和较为罕见的原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）成人患者二线或以上治疗。 

美国每年ALL新发病例大约有6000人，复发率约为10-15%，而DLBCL占NHL的30-40%，由每年NHL新发病例约7.8万人估算，DLBCL每年美国新发病例也有约2.4万人。所以目前两个上市的CAR-T产品主要收入来源于DLBCL人群，Yescarta在美国早于Kymriah批准用于DLBCL人群约半年，加上Kymriah在美国遇到一些生产供应问题，使得诺华只能向部分患者免费提供不符合FDA批准的商用级别要求的治疗。 

Yescarta有了销量领先的机会，但从2019年季度销量涨幅看，销量增长放缓，而今Yescarta在中国申请上市的机会有助于增加其竞争力。Yescarta在美国的定价为37.3万美元/治疗，有分析师认为在中国的定价不会低于20万人民币/治疗，总治疗花费还需要加上其他住院和服用免疫药物等费用。 

图1 两个已上市CAR-T疗法销售额 

表1 国内外靶向CD19 CAR-T主要注册性临床试验进展 

CAR-T细胞疗法竞争愈加激烈 

截止2020年2月27日，在ClinicalTrails.gov上检索到CAR-T产品在全球正在进行的临床试验超过500个，非注册性临床占50%以上，约一半的临床试验在中国进行，主要集中于早期临床阶段，在美国还开展了以CAR-T疗法长期安全性为主的观察性试验。中国和全球其他地区，目前正在进行临床试验的肿瘤类型，以血液瘤为主。 

图3 中国和全球其他地区 CAR-T 细胞疗法靶点分布 

CD19之后，BCMA是下一个CAR-T治疗必争之地 

B细胞成熟抗原（BCMA，B-cell maturation antigen）是多发骨髓瘤MM癌细胞表面大量表达的蛋白质，因此成为MM治疗的热门靶标。美国每年MM新发病例约为3万人，多数患者均会复发且仍无法治愈。目前在靶向BCMA CAR-T疗法目前领先的国外三家公司，均为自体CAR-T细胞疗法，国内研发速度最快的是科济的CT053。 

表2 中美主要BCMA CAR-T细胞疗法临床进展 

BCMA CAR-T疗法面临的竞争除了来自同类治疗，还有双抗和ADC等，Autolus和Gilead两家公司都出于竞争原因，在2019年停止研发了其BCMA CAR-T细胞疗法。 

进军实体瘤和CAR-T技术创新 

目前CAR-T疗法还仅针对整体癌症适应症的较小细分市场，其中CD19针对的B细胞血液瘤人群约占1％，再加上MM可以增加到约3％的癌症人群，如果能成功进入AML领域，也许能覆盖到4.5%的癌症人群，但实体瘤还是更广阔的市场。几家大型的CAR-T疗法公司对实体瘤的布局有限，目前中国已经开展CAR-T疗法针对实体瘤注册性临床试验仅有科济生物一家。 

表3 部分国内CAR-T治疗用于实体瘤临床试验 

CAR-T疗法仍会是晚期血液瘤患者的重要治疗选择，对于技术上的优化与创新能有利于CAR-T治疗在血液瘤获得更广泛应用。在第二代的CAR-T产品中，主要结构变化是引入了「共刺激域」，第三代CAR-T产品引入了「两个共刺激结构域」，活性增加的同时也增加了毒性风险，未来优化CAR-T产品的设计改变可能不再以共刺激域的类型和数量为主，例如改进基因转染技术以提高效率，基于慢病毒或腺伴随病毒的方法通常既费时又效率低下，不少新的基因转染技术如转座子、 CRISPR等能快速改造T细胞，同时又能做其他的修饰，包括去除供体T细胞受体、为CAR-T疗法增加「开关」功能以减少毒性。 

除此之外，CAR-T疗法受个体化治疗的局限，存在生产制备周期长的问题，目前一些公司正在开发通用型CAR-T疗法，即现成 (off-the-shelf) CAR-T疗法，目标是疗法可以从健康的供体细胞或其他现成细胞来源大量产生，经过工程改造以表达所需的CAR然后用于多个患者，目前临床进展最快的包括法国Cellectis公司等。 

尽管仍存在生产供应、价格等挑战，但随着中国首个CAR-T细胞疗法即将上市，更安全有效和价格竞争性的CAR-T细胞疗法也将会到来。 

原标题：中国CAR-T迎首个破局者，「天价药物」飞入寻常百姓家？ 

文章转载自新浪新闻