RAS基因突变是多种癌症类型的遗传驱动因素，包括大肠癌、胰腺导管腺癌(PDAC)、肺腺癌(LUAD；非小细胞肺癌(NSCLC)的一种亚型)、黑色素瘤和某些血液系统癌症。
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组织分布
RAS突变的异构体(KRAS、NRAS或HRAS)、密码子和频率因组织类型而异。例如，很大比例的LUAD(32%)、PDAC(86%)和CRC(41%)是由KRAS突变驱动的，在这些肿瘤类型中，KRAS突变主要发生在第12位密码子。相比之下，29%的黑色素瘤是由NRAS的突变驱动的，与KRAS不同的是，这些突变发生在密码子61。与KRAS或NRAS突变相比，HRAS突变发生的频率较低，但头颈部鳞状细胞癌(HNSCC；5%)和膀胱癌(6%)的一小部分是由HRAS突变驱动的，这些突变发生在密码子12或61[1-7]。具体如下图1所示。
图1.RAS基因突变在人类癌症中的频率和分布-a. RAS亚型(KRAS、NRAS和HRAS)突变在不同肿瘤类型中的分布及每种肿瘤类型中RAS亚型突变的频率;b. RAS常见突变组织第12密码子的KRAS突变的百分比，以及黑色素瘤的第61密码子的NRAS突变的百分比[8]
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突变型RAS的生化特性
通常情况下，密码子12的突变会破坏RAS的GTPase活性，从而降低GTP的水解速率，因此突变蛋白以GTP结合的状态积累。61位密码子的突变加快了GDP-GTP交换的速度，同时降低了GTP的水解速度，因此61位密码子的RAS突变体也会在GTP结合的状态下积累，具体如下图2所示。GTP结合的RAS激活下游效应通路，促进细胞增殖，最著名的是MAPK和PI3K通路[9-13]。
图2.密码子12或61突变引起的水解和鸟嘌呤交换的普遍生化干扰概述[8]
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KRAS抑制剂百花齐放
A. AMG-510
2019WCLC会议公开了23例可评估患者的数据显示总有效率为48%。在接受960毫克目标剂量的13名患者中，7名患者部分缓解(PR)，6名患者病情稳定(SD)，疾病控制率100%。安全性和耐受性良好。具体结果包括安全性如下图3、4、5。
图3.具有基线后肿瘤数据的可评估NSCLC患者(N=22)，来源：公开信息整理
图4.推荐到第二阶段剂量960毫克AMG510目前的疗效，来源：公开信息整理
图5.AMG-510患者不良事件(AEs)发生率总结，来源：公开信息整理
值得注意的是，AMG510在结直肠癌的活性要小得多：12名患者中只有1名患者有PR，10名患者有SD。
B. MRTX849
来自前12名接受评估的晚期肺癌和结直肠癌患者的数据(第一阶段试验共17名)显示，40%的患者肿瘤大小显著缩小。3名晚期肺癌患者有部分反应(肿瘤体积缩小30%或更多)。其中一名接受评估的晚期结直肠癌患者有部分反应。所有有反应的患者都接受了剂量范围研究中使用的最高剂量(每天两次，剂量为600毫克)。据报道，MRTX-849的副作用大多较轻，包括腹泻和恶心；两名患者有较高的毒性，包括胰酶水平升高。具体结果如下图6、7所示。
图6.MRTX849目前公开的疗效，数据来源：公开信息整理
图7.MRTX849患者不良事件(AEs)发生率总结，来源：公开信息整理
C. 其它处于临床阶段的小分子抑制剂
表1.其它处于临床阶段的小分子抑制剂汇总表
来源：药渡数据库
ARS-3248是在ARS-1620基础上研发的新一代KRAS G12C抑制剂。2019年5月份，Wellspring公司宣布FDA已批准ARS-3248的IND申请。Janssen对该化合物的临床开发负全部责任，且于7月26日在clinical trials登记JNJ-74699157（ARS-3248）开展临床I期试验（NCT04006301），选择KRASG12C阳性晚期实体瘤患者入组。
2019年9月29日，由国内公司加科思自主研发、具有全球知识产权的小分子口服抗肿瘤药JAB-3312在中国获得临床许可。JAB-3312将用于治疗携带KRAS G12突变、BRAFClass3、NF1LoF、以及RTK突变、扩增或重排等基因型异常的实体瘤患者，包括但不限于非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌。
BI1701963通过与SOS1结合来抑制KRAS。通过将RAS绑定的GDP交换为GTP，SOS1能够帮助激活KRAS。对SOS1的选择性抑制是一种治疗概念，无论KRAS突变类型如何，均可实现KRAS阻断。临床前研究数据表明，泛KRAS抑制剂可以抑制多种G12和G13 KRAS基因突变型肿瘤的生长（最常受影响的蛋白质残基）。
D.组合疗法
同时针对KRAS和KRAS信号通路的上下游靶点的联合疗法也在开发中，具体信息如下表2。
表2.包含KRAS的临床发展中的联合治疗
来源：药渡数据库、公开信息收集
研究者将KRAS抑制剂与CDK、EGFR、Tubulin、MEK等抑制剂分别组合，期待在体内的治疗协同作用。
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目前存在的问题
I. 等位基因特异性抑制剂作为单一疗法的疗效可能有限。最大的抗肿瘤效果需要与其他抑制剂联合使用，但确定哪种组合策略在患者身上效果最好将是具有挑战性的。
II. 肿瘤类型可以显著影响应答率。AMG510试验的早期数据显示，结直肠癌比LUAD更难治，这表明结直肠癌将需要联合治疗。大肠癌的治疗尤其具有挑战性。
III.从历史上看，联合治疗一直是有毒的，安全性很差。然而，AMG510观察到的缺乏剂量限制的毒性是令人鼓舞的，突变特异性治疗应该具有有限的非靶点效应。等位基因特异性抑制剂(低毒)可以与其他毒性更大的抑制剂联合使用，而不会遇到与PI3K和MEK抑制剂联合使用时观察到的两种有毒化合物组合的问题。
IV. 随着RAS驱动的肿瘤的治疗变得更加个人化，需要评估对等位基因特异性抑制的潜在耐药机制。
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总结
KRAS-G12C等位基因特异性抑制剂将改变RAS驱动的肿瘤的治疗格局。这些抑制剂有望成为FDA批准的第一种治疗RAS突变肿瘤的药物，并将用于治疗由突变RAS驱动的难治性癌症，如PDAC、CRC和LUAD。靶向突变的RAS蛋白是治疗RAS突变肿瘤的最佳方法。尽管存在上述问题，第一个KRAS抑制剂的预期成功也是振奋人心的，期待未来进一步的数据公布以及具有良好疗效的KRAS抑制剂早日上市造福于患者。
