大肠杆菌是人和动物肠道内的一种寄生菌，是否致病主要看大肠杆菌的类型。从结构上来说，大肠杆菌具有两个截然不同的膜：内膜和外膜。内膜是磷脂双分子层，而外膜是不对称的，单层磷脂形成内表面，脂多糖（LPS）衬在外表面上。LPS可以保护大肠杆菌免受哺乳动物宿主肠道中的抗生素伤害。磷脂与LPS的比例对于膜功能至关重要，LPS过多对内膜有害，过少又会损害外膜。
长期以来，负责调节LPS生物合成的反馈信号一直是科学界的未解之谜，到底是LPS本身，还是其前体之一？现在，这个问题已经有了答案。
8月12日，来自美国基因泰克公司的研究人员在《Nature》杂志上发表了他们的研究成果：内膜蛋白PbgA就是人们苦苦寻找的LPS信号转导子，它的消耗通过降低LPS的水平和外膜完整性来减弱大肠杆菌的毒性。
具体而言，研究人员首先证明了PbgA对于外膜完整性的重要性。他们发现，尿路致病性大肠杆菌pbgA缺失（ΔpgbA）菌株含有抑制突变，而在质粒上重新引入pbgA后，大肠杆菌对血清和抗生素利福平的敏感性得到恢复，这表明pbgA必不可少。
PbgA对于外膜的完整性至关重要
值得注意的是，与先前PbgA充当心磷脂转运蛋白的主张相反，本研究证明，PbgA与任何已知的转运蛋白均无关。接下来，研究人员利用一种称为X射线晶体学的技术，分析了1.9Ångströms的PbgA结构。他们发现，PbgA属于一种酶家族，而全长PbgA的结构与EptA最相似——一种在LPS 17的脂质A结构域中添加磷脂衍生的分子修饰的蛋白质。通过修饰这些磷酸基团，EptA为细胞提供了对与脂质A结合的抗生素（多粘菌素）的抗性。
PbgA结构特征
研究人员还发现，PbgA通过接头结构域与脂质A部分结合，而使用的氨基酸序列在任何其他LPS结合蛋白中均未见报道，该LPS结合基序中的突变会破坏PbgA功能。在最后一组实验中，研究人员证明了基于该序列的合成肽可以结合LPS并抑制多种革兰氏阴性细菌（包括多粘菌素抗性菌株）的生长。通过合理的设计，他们改善了该肽的抗生素谱和效力。
PbgA的周质脂质A结合基序
最后，研究人员阐明了LPS如何控制自身合成：内膜上的PbgA通过与LapB相互作用来调节抗菌酶LpxC的活性，LapB是一种指导酶FtsH降解LpxC的蛋白质。因此，当LPS水平较低时，PbgA会抑制内膜中LapB和FtsH之间的相互作用，从而稳定LpxC并促进LPS生物合成；当LPS分子的数量超过外膜的阈值时，LPS的传输就会停止。
PbgA检测周质LPS水平以调节LpxC稳定性
总结来说，这项研究通过提供与LPS结合的蛋白质的高分辨率结构，扩展了我们对PbgA的理解，同时证明了PbgA是LPS信号转导物。除了阐明细菌膜中显著的脂质平衡作用外，这项研究为开发抗生素提供了新的见解。
