药物化学的一个基本任务是研究所谓的构效关系（SAR），基本的过程是用某一个固定生物活性测试方法（如酶抑制活性）来测一系列化合物在这个测试中的活性。然后分析这些化合物结构差异与活性变化的关系来预测什么样的结构改造可能带来更好的生物活性。这种SAR研究通常需要把结构变化控制在一定程度内以便比较准确地把结构特征（如疏水性）与生物活性（如IC50）联系起来，如果结构变化过大则难以判断哪个性质变化导致的生物活性变化。

这个SAR策略虽然可控性较高但如果一个系列化合物都活性较差、或者说这个系列的分子骨架效率较低，那么你这么一小步一小步的改进要找到一个药物水平的化合物得猴年马月。这好比你去二环找吉祥胡同甲5号，只有你已经到了吉祥胡同一个门一个门地找才比较合理。如果你还在六环外你就开始挨门挨户地找那就效率太低了，至少30公里以内你可以高速驶过。药物化学有句顺口溜叫做methyl, ethyl, propyl, futile，说的就是这个意思。

这个解决办法在药物化学的对应技术叫做骨架迁跃，与SAR甲基、乙基、丙基挨个敲门不同，骨架迁跃大幅度改变分子骨架、以希望对生物活性有较大改动。当然分子骨架改变多数情况下会对生物活性有较大负面影响，但偶尔也会有较大正面影响的改造、这时你就有了一个新骨架，可能带来全新的机会。骨架迁跃有一些计算技术可能帮助系统改造，如果知道蛋白晶体结构则支持更为有效。吗啡类药物的简单类似物如现在被滥用严重的芬太尼可以算是早期的例子。

老药新用可以算作适应症-活性关系研究，即同一分子结构在不同生物测试体系中活性不同。与SAR类似的是适应症在同一疾病的扩展，如PD-1药物从恶黑向肺癌、胃癌、肝癌等类似肿瘤的扩展。这种适应症扩展相对容易，所以通常原研厂家会全力开发。后来者机会相对较小，但也有Imfinzi占领三期肺癌这样的例子。象反应停从控制妊娠反应到多发性骨髓瘤这种大幅度的适应症变化就与药物化学的骨架迁跃类似了，找到这种新适应症价值更高、当然技术难度也更大。这个附加难度令原研厂家和竞争者基本站在同一起点上，所以开发首选适应症落后的厂家如果有能力找到不相干适应症、则开始了新的比赛。

老药新用比骨架迁跃复杂很多，从EGFR变异到EGFR野生人群的扩展都可能出问题、别说拿降糖药治疗心衰了。表型筛选是现在常用的技术，但只有表型变化是不够的、还需要其它辅助证据的支持。临床偶然发现是个重要来源，如著名的伟哥事件、但这要求临床医生时刻提高警惕，在现在满负荷工作的环境下也不容易。但这种新适应症的发现具有巨大商业价值，除了反应停、CD20抗体从CLL到MS、富马酸二甲酯从银屑病到MS都令结构简单、首选适应症表现平庸甚至灾难性（如反应停）的药物成为重磅药物。随着针对新靶点高质量化合物的指数增长，跨疾病老药新用（“适应症迁跃”）的机会也在大幅度增加，业界应该考虑适当投人建立评价设施和理论技术支持。