考虑到急性髓系白血病（AML）治疗前景的转变，这份新指南草案明确指出，“在某些情况下，这些新疗法可能在没有治愈前景的情况下延长生存期。对那些如果不予治疗只能存活几周的患者而言，延长生存期可能会带来有意义的获益。”

FDA于近日发布用于治疗急性髓系白血病（AML）的药品与生物制品开发的指南草案。这份指导草案具体反映了更新的临床试验设计与注册申请提交方法。

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研究设计监管考量要点

指南草案提出了几项监管考量要点。“对于大型随机化试验，强烈建议开展中期无效分析，确保入组患者的获益-风险比继续保持有利。”为了有效开发药物，明确鼓励使用诸如主方案试验设计这样的创新性临床设计；建议申办方在整个临床研究申请（IND）过程中，与FDA频繁磋商。

▲平台试验设计示例（药明康德内容团队制图）

FDA认为，对于在研靶向治疗药物，在IND方案中选择患者，伴随诊断必不可少。在这种情况下，申办方可以直接从器械与放射健康中心（CDRH），或通过IND流程请求确定研究风险。

特殊人群

AML会影响从新生儿到老年人的所有年龄阶段人群。因此，FDA鼓励申办方在AML治疗药物的临床开发计划中，尽早重视儿科患者人群的问题。AML在孕妇中相对普遍，因此申办方还应制定针对妊娠人群的计划。尽管在某些情况下可以考虑将AML孕妇纳入临床试验，但申办方在将孕妇纳入临床试验之前，应事先开展相关的非临床研究，以支持安全性。指南草案建议，尽早与FDA开会磋商，解决包括孕妇在内的问题。

AML患者的平均年龄接近70岁。因此该指南草案建议，申办方应招募能够反映AML患者年龄分布的人群。对于入组AML药物临床试验的年长的成年患者，可能需要减少剂量。一般来说，年龄超过75周岁的患者，不应纳入大剂量化疗（intensive chemotherapy）试验。但是，FDA表示，可以在不规定入组者年龄上限的情况下，开展某些新的、毒性较小的疗法试验。指南草案还提供了特定标准，用于定义应将哪些器官机能障碍患者纳入试验，以支持相关药品的上市批准。

不良事件

由于在临床试验中，AML疾病与细胞毒性疗法均可能引发严重不良事件，因此指南草案指出，在预期不良事件发生率会很高的情况下，不良事件报告可能会显得“繁琐、无用”。申办方应根据指南意见，与FDA讨论采用其它的报告形式，或给予豁免。

为了协助判定致命性不良事件的因果关系，指南明确指出，提交的文件应包括关于日期、死亡的直接原因与根本原因，以及研究中发生死亡日期的完整信息。

该指南概述了各种功效终点的详细定义，例如总生存期（overall survival，OS），这在AML治疗药物试验中很常见。指南草案讨论了分析事件发生时间终点的统计学注意事项。还详细讨论了二元终点，例如完全缓解与不依赖输血，列出了这些终点的统计学考量因素。希望使用替代生物标志物、疗效测量指标，或真实世界数据（real world data，RWD）来支持其上市申请程序的申办方，应尽早寻求从FDA获得建议，以确保结局测量指标能够充分支持相关流程。指南还提供了探索性试验（包括首次人体试验）的具体考量要点。同时讨论了治疗性、非治疗性与姑息治疗的确证性试验设计，包括在各种情况下可接受的终点。