2020年12月20日讯 /生物谷BIOON/ --诺华（Novartis）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已针对降胆固醇创新药inclisiran的新药申请（NDA）发布了一封完整回应函（CRL），该药用于治疗尽管接受最大耐受剂量他汀类药物但LDL-C升高的高胆固醇血症成人患者。
FDA表示，由于未能解决设施检查相关事宜，该局无法在《处方药用户收费法》（PDUFA）目标日期2020年12月23日批准inclisiran NDA。相关事宜将在10个工作日内传达至欧洲制造工厂，这家第三方工厂负责inclisiran药品生产。在批准NDA之前，需要满意地解决尚待解决的设施检查相关事宜。而目前，FDA尚未进行现场检查。如果确定需要对工厂进行检查以批准申请，FDA将根据公众健康需要和其他因素确定恢复安全旅行后的日程安排。
诺华全球药物开发主管兼首席医疗官John Tsai表示：“诺华对所提交的inclisiran监管文件的质量充满信心，其中包括一系列与疗效和安全性相关的有力证据。我们期待着与FDA和我们的第三方生产合作伙伴会面，讨论收到的反馈和下一步行动。我们致力于尽快将这种潜在的同类首个、小干扰RNA（siRNA）降胆固醇疗法带给美国的患者。”
本月11日，inclisiran获得欧盟委员会（EC）批准，以商品名Leqvio在欧洲销售，作为饮食控制的一种辅助手段，用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常，具体为：（1）Leqvio联合他汀类药物或他汀类药物和其他降脂疗法，用于治疗接受最大耐受剂量他汀类药物无法达到LDL-C治疗目标的患者；（2）Leqvio联合其他降脂疗法，用于治疗他汀类药物不耐受或他汀类药物禁忌症的患者。
Leqvio通过皮下注射给药，在第0、3个月各给药一次后，维持期每6个月给药一次，一年只需注射2次。与市面上的降胆固醇疗法相比，Leqvio有望显著提高长期依从性。
值得一提的是，Leqvio是全球第一个也是唯一一个小干扰RNA（siRNA）降胆固醇（LDL-C）疗法。该药活性成分为inclisran，这是一种首创的siRNA，具有一种新的作用机制，通过RNA干扰（RNAi）作用，强效、持久地降低患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、伴有ASCVD风险当量、杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者的LDL-C水平。这些疾病是心脏病发作、中风的主要驱动因素，并可能最终导致患者死亡。
在欧洲，心血管疾病（CVD）每年夺去390万人的生命，尽管广泛使用他汀类药物，80%的高危患者达不到指南推荐的LDL-C目标。临床数据显示，在接受最大耐受剂量降脂疗法但LDL-C升高的患者中， Leqvio可有效且持续地降低LDL-C，且安全性与安慰剂相似。通过独特的一年2次给药方案，Leqvio可以无缝地融入患者的定期医疗访问，改善依从性，提高患者预后。
此次批准，基于ORION临床研究项目的结果，包括III期试验，涉及3600多例接受最大耐受剂量他汀类药物的患者，评估了inclisiran的安全性、有效性和耐受性。结果显示，在患有ASCVD、有ASCVD风险当量和/或HeFH的成人患者中，inclisiran在2剂初始剂量（0月和3月）之后一年2次皮下注射治疗能持久地、有效地降低LDL-C：与安慰剂相比，将LDL-C水平有效且持续降低高达52%（p＜0.0001）。
此外，使用inclisiran治疗，LDL-C水平降低持续了17个月，其安全性和耐受性与安慰剂相似。额外的事后分析显示，接受inclisiran治疗的患者的显示出低差异性：88%的患者在研究期间的任何时间点均达到了指导建议的目标（观察值）。
inclisiran是一种首创的siRNA降胆固醇药物，由The Medicines Company（TMC）制药公司研制。诺华于2019年11月以94亿美元收购TMC，将inclisiran收入囊中。目前，inclisiran也正在接受美国FDA的审查。
inclisiran是siRNA类别中的第一种降胆固醇疗法，靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9），这是人体调节LDL-C的关键机制。PCSK9蛋白可降低肝脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的能力，而LDL-C被公认为心血管疾病（CVD）的主要风险因素。PCSK9靶点提供了一种全新的治疗模式来对抗LDL-C，被视为他汀类（如立普妥）之后降脂领域取得的最大进步。
inclisiran是一种siRNA，利用人体RNA干扰的自然过程，与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA水平、阻止肝脏产生PCSK9蛋白，从而增强肝脏从血液中清除LDL-C的能力，并实现降低LDL-C水平。
截至目前，已有2款靶向抑制PCSK9蛋白的单克隆抗体药物获批上市，分别为安进的Repatha和赛诺菲/再生元的Praluent。与单抗类PCSK9抑制剂药物不同，作为一款RNAi药物，inclisiran通过直接关闭肝脏中PCSK9蛋白的产生发挥作用。
尽管滞后于其他PCSK9抑制剂，但inclisiran维持期每年只需二次皮下给药的治疗便利性，使其在降胆固醇药物市场具有很好的市场渗透机会。瑞士信贷此前预测，inclisiran在2024年的全球年销售额将达到11.3亿美元。
