本次论坛邀请全球顶尖科学家和创新领袖人物就医药健康领域源头创新的新思维、新技术、新模式等主题开展前瞻性、权威性、预见性的交流对话。

应同写意邀请，微镜生物/偶领生物创始人、CEO谢雨礼博士在同写意专业策划的上做了《把握生物医药创新转型的大势》报告，本文系根据报告内容整理，并经报告人确认。

自2020年以来，生物医药行业都在讨论做差异化。今天我来带大家系统回顾一下生物医药行业有哪些新技术和新趋势。

近年来，在整个生物医药领域，无论是投资还是创业都有新的东西出现。《科学》杂志每一年的十大科学突破约有3-4项是与生物科技相关。因此，如果想做创新，必定要关注这些新技术。

随着生物技术的发展，整个生物医药领域会进入多药物形式共存的时代。很多人问过现在做小分子是不是过时了，这是一个错误的概念。小分子药物不会过时，而是将与其他药物互补共存。各个领域中挑选一些亮点给大家介绍。

小分子

大家认为小分子是传统技术，很多投资人看不上小分子。但小分子本身有很多技术正在深度发展。KRAS以前是不可成药靶点，但我们通过共价抑制剂、变构抑制剂使其可以靶向。小分子新技术为新靶点打开了一片蓝海。可选靶点多了后，原创新药就好做很多。

小分子也在不断演变，和大分子的边界已经模糊。判断一个技术是否热门，要看它的CRO业务增长是否快速。如PROTAC的CRO业务增长非常快，这个技术就很热门。

每个领域不仅有药物技术上的突破，还有基础研究的突破。早期的药物发现从天然产物药物化学开始，从中草药中提取一些结构非常复杂的小分子做成药物。一个博士研究生五年才能解析几十个新化合物。MicroED技术作为2018年《科学》杂志十大突破之一，是解析小分子结构和晶型的冷冻电镜技术。不同于之前需要进行核磁、分析等一系列手段，MicroED技术几分钟就可以完成小分子的结构解析。当然，目前该技术还处于实验室阶段，但成本一旦降低，可将会对化学药物CMC带来颠覆性改变。

大分子

目前，单抗技术在我国已经接近国际水平，但也在升级。如双特异性单抗，它有更多组合，更多设计，CMC门槛也更高。这是一个研报总结的国内外双特异性抗体研发情况，可以看到国内做单抗的明星公司都在做双抗。

ADC是一个很老的概念，二十年前就有，但为什么2020突然急剧回暖？最大的催化剂就是第一三共的DS-8201被阿斯利康收购。DS-8021作为一个革命性药物，其单抗、linker、payload没有一项是新的，但第一三共花十年时间把它们组合成革命性药物，这是性价比最高的创新。

这同时也颠覆了我们对ADC的看法。过去ADC一定要用皮摩尔的高活性小分子，现在可以使用中等活性小分子。中等活性分子通过药物化学可以便利地获得，这个领域的创新因此就变得非常多样化，打开了ADC创新的蓝海。另外，判断技术热不热，要看它的deal多与否，ADC的大deal在2020年就非常多。

细胞治疗

细胞治疗领域大家耳闻能详的就是CAR-T，CAR-T在美国已经批了几款，在中国马上也要批。但是，CAR-T是细胞疗法，它是一种和传统药物完全不同的药物形式，是活的药物，它的CMC及毒副反应的概念都不太一样。之所以受到大家关注，是因为它在血液瘤中取得了接近治愈的突破。但它也面临着很多困难，成本居高不下，难以进行商业化。CAR-T是极度个性化的药物，病人从最初就要参与整个药品的发明和生产，成本难以下降，应用受到极大的限制。另外它对实体瘤的效果目前也没有较solid的临床数据。

CAR-T：问题和解决方案

基因疗法

基因疗法广义上包括很多东西，既包括核酸药物，也包括通过AAV将DNA转运至人体。2018年，基因疗法领域就已经非常火热，一是FDA第一次批准了干扰小核酸药物，二是第一次批准了通过AAV递送的基因药物。呼吁国家对罕见病加强支持，这也是对新技术的间接支持，因为新技术几乎都是从罕见病开始进行探索。

RNA药物发展历程

我个人认为RNA药物会成为继小分子、单抗后的第三大药物，目前全球超过200个RNA临床在研药物，以ASO和siRNA为主；预计2025年市场超百亿美元。

核酸药物有很多种类，最早的是反义核酸。近年来，反义核酸和干扰小核酸等多款RNA药物获批上市。而Inclisiran这一革命性药物获批意味着核酸药物可能步入慢病领域。Inclisiran只需要半年一次进行皮下注射，如果在真实世界上安全性得到验证，甚至可能进入预防领域，给心血管领域带来颠覆性变化。

Moderna创造了美股史上最大生物科技公司IPO记录，且没有临床数据。一个公司没有临床数据，估值能达到几十亿美元？这在我们行业，以前是不可想象的事情，但Moderna做到了，创造了历史。但如果没有新冠疫苗，Moderna估值也会扛不住。因此只要有革命性技术在手上，不断沉淀，总有走运的一天。

RNA技术的发展实现了单病人或者是药物定制时代。Mila患有罕见疾病“Bratten’disease”，是基因变异造成的中枢神经退化。在波士顿儿童医院就诊后，她的主治医生为她设计了一款反义核酸药物并委托生产。向FDA提交申请后，FDA历史上第一次批准了为一个病人研发的药物。该案例在2019年底新英格兰杂志报道后，FDA高管评论提出了“单病人时代来临”。单病人时代的开启，对整个制药界将带来颠覆性的冲击。什么叫安全？什么叫有效？CMC控制达到什么程度？监管机构要不要管？这个药物以后谁来生产？终生用药谁来支付？这一系列问题都没有答案。

基因疗法治标治本，终极杀器就是基因编辑，从根本上去纠正基因，达到一针治愈的效果，这是我们做药人的梦想。2020年CRISPR-Cas9技术获得诺贝尔奖，但能否做药还为时尚早。

基因编辑在2020年也发生了一些里程碑事件，张锋的Editas在人类历史上第一次把“基因剪刀”打到眼睛里，疗效还尚未可知，但至少实现了这样的动作。

生物相变

最后和大家介绍与生物医药相关的、且特别热门的一个科学突破。

过去几十年我们研究的都是生命大分子的化学反应和相互作用，很少从另外一个角度去看这些生命大分子的物理状态，以及物理状态对化学反应和相互作用的影响：它是待在溶液里还是细胞膜上？它是液体，半固体还是胶体？它的浓度发生了怎样的变化？以前没有人关注，我们的技术手段也不够。

但现在成像的新技术为相变，特别是相分离打开了一片天地：几乎所有的生命现象都与其有关，包括疾病状态。生物相变成为生物学的热门研究领域，《科学》《自然》杂志上几乎每一期都有生物相变的文章，重新把以前的研究结果用生物相变审视一遍，都有新的发现。有一阵子我们中国做biotech的总觉得自己很厉害，和美国差不多，但碰到颠覆性领域，我们甚至都不清楚他们在做什么。

美国基于生物相变的赛道已经开启，2019年底成立了第一家公司，2020年底又有几家公司完成了大额融资。国内赛道也开始了，不出两年，肯定是热门赛道。

AI

2020年在生物医药领域，AI也是热门赛道，融资快，数量高。我个人对AI理解不多，但也在尽力去理解，其中有两件事令我感到震撼。

首先，因为我是做化学的，日本科学家在《自然》发表人工智能化学合成机器人后，我大为震惊：人一周只能做10个试验，机器人8天完成688次实验，且能够独立思考，发现一个新的催化剂让反应更快。这样的机器人预计5-10年内会实现商业化，小分子药物发现的效率将极大提高。

其次，Google AlphaGo团队发现一个预测蛋白三维结构的软件，精度首次达到了冷冻电镜水平，和在实验室做出来的差不多。当然，虽然现在只是非常简单的蛋白，但这是一个起点。一旦它能够预测所有蛋白结构、所有蛋白复合物结构时，生物学一定会发生革命性飞跃。制药界也会有更大的，无限的可能性。

5.28-29，苏州 · 独墅湖世尊酒店

▲ 本次论坛是同写意药学院成立以来的第一场药物分析主题活动，经过萧柏明、刘振和程增江三位博士的精心策划，反复遴选报告嘉宾做为授课导师。