先前的研究已证明，ASXL1是包括白血病在内的髓系恶性肿瘤中最常发生突变的基因之一，与不良的临床结果相关。该基因编码 BAP1复合物的核心成分——一种核蛋白。然而，引起ASXL1突变进而改变BAP1活性并驱动这些疾病发展的分子机制仍有待研究，且先前关于ASXL1突变在调节BAP1复合物功能中的作用研究也仍不清楚。

　　近期，发表在Nature Cancer杂志上的一项研究显示，来自西北大学的科学家们已经确定了ASXL1突变参与白血病发病的分子机制。研究结果还表明，使用小分子抑制剂阻断BAP1复合物可能是一种有希望的白血病靶向治疗方法。

　　文章第一作者、生物化学与分子遗传学助理教授Lu Wang博士说：“这是首个有利于ASXL1突变白血病患者治疗的抑制剂。”

　　在这项研究中，科学家们首先通过开发新的抗体来识别具有癌症特异性突变的ASXL1，他们证明ASXL1的突变实际上编码功能获得型蛋白质。具体来说，突变的ASXL1蛋白形成一个短肽，与BAP1复合物结合，增强和稳定BAP1复合物，激活基因表达，最终促进白血病的发展。

　　基于这一发现，研究小组与西北大学细胞与发育生物学教授Milan Mrksich博士领导的团队合作，进行了30 000多个小分子候选物高通量筛选，并确定了一个first-in-class的小分子抑制剂，命名为iBAP，它能够在体外和体内有效抑制BAP1的活性。

　　在体外实验中，已知许多白血病相关的信号通路和基因，如HMGN5、STAT5A、HOXA11、TWIST1和MBD2是突变ASXL1的直接转录靶点。其中，ASXL1是控制造血细胞HOXA基因表达的主要因子，在人类白血病细胞中，ASXL1突变被证实能激活HOXA簇基因并促进髓系转化。而iBAP治疗可逆转基因表达变化（下图），同时与这些通路无关的基因不受iBAP治疗的影响。

　　经二甲基亚砜或iBAP处理的THP1-ASXL1-WT和THP1-ASXL1- Y591fs细胞中HMGN5、STAT5A、HOXA11、TWIST1和MBD2基因表达水平的代表性轨迹。（来源：Nature Cancer）

　　体内实验显示，通过将抑制剂应用于ASXL1突变的异种移植小鼠模型，科学家们发现阻断BAP1活性可降低因ASXL1突变而上调的基因表达，最终抑制肿瘤进展。

　　值得一提的是，ASXL1突变并不是白血病发生的唯一驱动因素。以BAP1–ASXL1轴为靶点的iBAP与其他化疗药物联合应用，可能对白血病患者有协同作用。总之，这项工作揭示了突变ASXL1如何在白血病中发挥作用，并提供了BAP1抑制剂的核心结构，可以作为未来优化的先导化合物。