杂环在药物化学和材料科学中应用广泛。将杂环基团运用到分子中可以与靶点形成相互作用或者作为连接基团使分子形成有利于活性的几何构象。恶二唑是一类含有一个氧和两个氮原子的五元杂环，具有特殊的生物活性和热力学性质。1,2,4-
和 1,3,4-恶二唑广泛用于生物活性分子的开发，但1,2,5-恶二唑（呋咱）的运用相对较少。Medicinal
Chemistry上一篇文章介绍了呋咱在药物发现中的应用。
1 理化性质
与1,2,4-和1,3,4-异构体相比，1,2,5-恶二唑具有独特的理化性质和电子效应，其亲脂性，碱性和偶极矩大小与前两者的差异均有报道（图1）。呋咱环具有强诱导效应，与三氟甲基或四氮唑基相当。呋咱的独特性质可赋予类药物分子特殊的药理活性。
图1. 呋咱的偶极矩和酸碱性
2 呋咱在药物化学中的应用
2.1 呋咱作为生物电子等排体
（1）作为硝基苯生物等排体
苯并呋咱是硝基的已知生物等排体。呋咱和硝基都具有强吸电子特性，但是在优化“类药性质”（活性、选择性、稳定性）时，呋咱结构中没有标准的电荷可能更加有利于成药。更重要的是，硝基已被鉴定为毒性基团，在药物开发的早期阶段将其去除或替换是常规做法。
默克公司利用呋咱作为硝基等排体来降低新型肾外髓质钾通道 (ROMK) 抑制剂的人类乙醚相关基因 (hERG) 毒性（图2）。
图2. 呋咱作为硝基等排体降低化合物毒性
诺华使用类似的策略来消除含硝基苯结构的4D 型磷酸二酯酶（PDE4D）抑制剂的风险，从而发现了活性/选择性提高的临床前先导化合物NVP-ABE171（图3）。此外，Treventis 发现的含硝基苯的神经保护剂也可用生物等排体策略进行优化。
图3. 呋咱作为硝基等排体，提高PDE4D抑制剂选择性
(2) 呋咱作为羧酸生物等排体
2006 年，羟基呋咱被报道可作为羧酸基团的生物电子等排体。一系列论文证明羟基呋咱基部分是高度可电离的，其pKa 值与羧酸相似。Lolli 等研究了神经递质 γ-氨基丁酸 (GABA) 的羟基呋咱生物等排体作为新型仿生物。如 图4 所示，呋咱类似物尽管活性降低，但依然保持受体亲和力。对 4 的计算分析表明，氨基和呋咱N5之间的分子内氢键稳定了活性构象；其他异恶唑衍生物中没有观察到这种相互作用。计算出的 3-羟基呋咱的偶极矩相对于模型底物丙烯酸具有不同的幅度和方向性，提示化合物4 相对于 GABA 的亲和力降低可能是由于可电离基团的“羧基”特征较少。但是，化合物4的pKa和GABA相当，并且在生理pH下都以两性离子状态存在。
