十年发展，双特异性抗体（BsAb）药物在曲折中迎来曙光，第一个上市药物曾因销售额惨遭下架，如今已启动生产恢复，欲重出江湖，在中国上市，作何信号？国内PD-1/CTLA-4双抗药企康方生物、康宁杰瑞你追我赶，齐鲁制药如何突围？在创新药的路上如何弯道超车？
01 齐鲁BsAb的核心竞争力：MabPair平台
近日，齐鲁制药首个MabPair组合抗体技术生物新药QL1706中国获批开展临床试验，国内PD-1/CTLA-4双特异性抗体（BsAb）进入临床试验的选手再添一员。
据悉，QL1706早在2019年4月获FDA批准开展临床试验，今年1月取得国内临床试验批件，正式实现中美双报。据齐鲁制药创新药物研究院常务副院长朱屹东介绍，与大多在研的BsAb相同的是，QL1706也同时针对不同靶点；而不同的地方在于，QL1706是由一个单细胞通过MabPair组合抗体技术产生两个抗体，分别发挥两种功能。
“这是MabPair组合抗体平台的核心竞争力。”朱屹东总结道。
在临床治疗应用中，专家通常选择两种单抗药物分别调配注射以达到预期疗效，而QL1706中已经包含了抗PD-1和抗CTLA-4两种成分，能在细胞中同时表达。另一方面，与传统的抗体联合治疗相比，它将在临床疗效和给药便利性方面展现出明显的优势。
2017年ESMO大会的一组数据显示，使用PD-1（O药）联合CTLA-4（Yervoy）治疗与接受晚期肾癌公认的首选治疗舒尼替尼做对照，免疫双抗组：有效率41.6%（其中9%的病人疾病完全消失，肿瘤完全缓解），中位无疾病进展生存时间为11.5个月，而中位总生存时间尚未达到，远超38.2个月。舒尼替尼组：有效率只有26.5%，中位无疾病进展生存时间为8.38个月，中位总生存时间为32.9个月。统计学分析显示，免疫双抗相比于舒尼替尼，降低了32%的死亡风险。
而且截至目前，CTLA-4和PD-（L）1是仅有的两个临床验证的免疫肿瘤学靶点。基于以上原因，PD-（L）1/CTLA-4双特异性抗体新药被看做是第二代肿瘤免疫治疗，是进阶版的治疗手段。近年来，PD-1单抗商业化的成功，进一步助推了双靶点的研究，全球研发更是如火如荼。Nature数据显示，2010年-2013年每年约有5个BsAb启动，开发领域尚不明显；到2018年时有28个BsAb项目启动，其中27个是肿瘤领域。
已批准上市的CTLA-4（代表药Yervoy）和PD-1（K药、O药等）药物只对15%-25%的患者有效，所以很多药企的临床研究聚焦在扩大适应症和联合治疗两个方向。也有一些药企选择开发技术难度更高的双特异性抗体，试图在肿瘤免疫治疗领域实现“弯道超车”。
不过，CTLA-4和PD-（L）1双靶点组合虽然在功效上表现更优越，但由CTLA-4单抗产生的副作用和耐受性问题仍不可避免。在上述ESMO对照组中，免疫双抗组有22%的人因无法耐受副作用而停药（22% VS 12%）。
据悉，CTLA-4是最早上市的免疫检查点抑制剂，目前只有BMS的Yervoy上市；而PD-1单抗是第二类免疫检查点抑制剂，目前在国内有默沙东的K药、BMS的O药、信达的信迪利单抗、君实的特瑞普利单抗、百济神州的替雷利珠单抗、恒瑞的卡瑞利珠单抗。总结下来，副作用大、患者不耐受是CTLA-4被PD-1赶超的主要原因之一。
对此，齐鲁制药表示，QL1706的靶向CTLA4抗体与已上市的CTLA抗体不同，通过分子优化使其副作用得到很好地控制；同时，与PD-1抗体联用，会产生1+1>2的效果。
02 第一个BsAb重启？BsAb迎来好时机
我们可以看到，这些年虽然一直在说BsAb的火热，但是真正进入临床的却是少数。据不完全统计，国内拥有双抗技术平台的本土药企不到10家，PD-1/CTLA-4双靶点进入临床的仅有3家。
事实上，目前全球已上市的BsAb药物仅有TrionPharma的Catumaxomab（2009年被欧盟批准用于治疗癌性腹水）、安进的Blincyto（2014年被FDA批准用于治疗急性B淋巴细胞白血病）和罗氏的Hemlibra（2017年被FDA批准用于治疗血友病）。
Catumaxomab（靶向CD3和EpCAM）由于市场表现太差于2014年停止销售，Blincyto（靶向CD3和CD 19）2019年销售额为3.12亿美元，目前在中国进入优先审评。市场表现最好的是Hemlibra（靶向凝血因子X和因子IXa），作为首个非癌症适应症BsAb药物获批，2019年销售额达到13.8亿美元，同比增长516%。
与此同时，在研BsAb药物大多处于早期。Nature数据显示，截至2019年3月，全球已有20多个不同的商业化技术平台可用于BsAb开发，超过100个BsAb药物正处于研究阶段，其中大多数都处于临床前和临床Ⅰ期阶段。
结合已上市的产品表现、在研BsAb的进度以及BsAb技术开发难度，不难得出其中缘由，并不是所有企业都愿意且有能力开发双特异性抗体药物。像BMS、默沙东两家PD-1“鼻祖”企业都未传出PD-1/CTLA-4获批临床试验的消息，而是选择了开发新适应症和联合治疗。
不过，很多人认为Catumaxomab是“早产儿”，彼时免疫疗法概念尚未成熟，更何谈双特异性抗体。研发客此前报道，该药物的发明人德国科学家Horst Lindhofer博士表示，由于Catumaxomab在晚期胃癌肠癌同样有着优异表现，决定与中国公司合作，在未来引入中国。
从近期的Hemlibra，到意在复苏的Catumaxomab，BsAb的时代或许已经到来。抛开技术因素，我国政府近几年发布了一系列创新药利好政策，覆盖新药注册、审批、上市，业内普遍认为国内创新药即将迎来黄金发展期。市场对抗肿瘤药、罕见病药等稀缺性新药的重视，成为BsAb开发的助推器。
首先，在科研资金上，政府每年重大新药专项投入和药物研发经费投入，近5年较上一个5年已经翻倍。其次，在人力资源上，海外人才回流创业成为明显趋势，近两年在港股上市的本土创新企业大多属于此类情形。
再次，在新药上市流程上，去年出台的《药品注册管理办法》（修订草案征求意见稿）“药品加快上市注册”接轨FDA，明确“突破性治疗药物程序”，“附条件批准程序”，“优先审评审批程序”，“特别审批程序”。根据药品上市注册申请要求，审评时限为120日，其中临床急需的境外已上市的罕见病药品审评时限为60日。
审批时限的大大缩短，叠加MAH出台后创新药研发配套产业链CRO、CMO发展逐渐成熟，国产新药申报迎来快速增长期。数据显示，2018年，国产新药IND申报数又大幅攀升到224个，同比大幅增长71%；与此同时，国内新药NDA的数量也是快速增长，从2015年的4个增加到2018年45个。CDE数据显示，截至2019年11月，国内已有73个国产新药申请NDA。
最后，在商业化上市后期，新的医保谈判给创新药上市推广打开了一个口子。通过医保渠道，药企省去部分推广费用，以价换量。譬如2019年PD-1国家谈判，4家仅有信达一家进入医保，虽然价格降幅达到64%，但在同类适应证下获得了优先使用权。
03 “两康”你追我赶，且看齐鲁如何弯道超车
当前的环境全方位利好创新药发展，我国的医药市场将会进一步与国际接轨，中美双报更趋向于同步。在本土创新药爆发前，很多本土企业加入仿创转型大军，齐鲁制药就是其中之一。
“QL1706获批临床，对我们公司的产品线有着非常重要的意义。它是首个由齐鲁制药特有技术平台开发并进入临床的产品，创新度较高，将会是齐鲁制药一个全球化的产品，对我们整个肿瘤免疫的产品布局有非常重要的战略意义。”朱屹东说道。
由此，齐鲁制药由“仿创结合”成功转型为“仿创并重”。单从火热的PD-1靶点来看，齐鲁制药虽没有第一代上市新药，但在第二代药物布局中已走在前列，或许可借BsAb在肿瘤免疫治疗领域实现“弯道超车”。
目前，国内对于BsAb的相关研究正处于萌芽阶段，超过20个BsAb正在进行临床开发，覆盖十多家药企，更多的BsAb正处在临床前研究阶段，大部分已经进入临床阶段的BsAb都集中在肿瘤治疗领域。而据不完全统计，目前国内针对PD-1/CTLA-4的双抗，仅有康宁杰瑞、康方生物、齐鲁制药三家进入临床。
数据来源：药渡数据库
其中，康方生物的AK104是全球首个进入临床试验的PD-1/CTLA-4双特异抗体。2019年3月1日，AK104 在中国启动Ib/II期临床试验，首批第一队列患者已经在北京肿瘤医院顺利入组和给药。目前AK104同时在中国、美国、澳大利亚三国申报，2019年4月在美国开展临床，预计最早提交新药申请的日期为2021年下半年。另外，该公司另一款PD-1/VEGF双抗在美国、澳大利亚的申报目前处在Ia期；还有一款IL-12/IL-23双抗在中美同时申报，进度在II期。
康宁杰瑞与康方生物可谓“你追我赶”。KN046是另一款进度靠前的PD-1/CTLA-4双抗候选药，其研发公司在2019年财报中称，计划于2020年开始在中国建立商业化团队，将重心初步放在晚期候选药物及建立一支致力于医疗事宜及政府事宜的团队，为即将于2021年推出的KN046作准备。据悉，KN046于2018年10月获批澳大利亚I期临床；同年12月，在中山大学附属肿瘤医院完成了首例中国患者给药；2019年4月中国2期临床启动，仅仅比AK104晚一个月，10月澳大利亚Ib期剂量递增研究完成全部患者入组。另外，康宁杰瑞还有一款HER-2靶点的双抗KN026也在II期。
这几款进度都比齐鲁制药靠前，齐鲁制药将如何脱颖而出？朱屹东坚信道：“齐鲁制药自主研发的MabPair技术平台产生的BsAb与现在市面上不同，这是核心竞争力。不过，我们还是拿临床数据说话。”
据朱屹东介绍，目前，齐鲁制药在肿瘤免疫治疗领域已广泛布局包含第一代，以及疗效和安全性更优的第二代肿瘤免疫治疗药物，单用或联合治疗方案。齐鲁制药在2020年的“小目标”是实现10个创新项目进入临床阶段；加强对外合作，引进3到5个项目，实现“弯道超车”。
