日前，致力于开发罕见神经系统疾病治疗药物的生物医药公司Ovid Therapeutics宣布，其开发的新型δ选择性GABAA受体激动剂OV101（gaboxadol)）在治疗脆性X综合征（fragile X syndrome）男性患者的2期临床试验ROCKET中获得积极结果。

脆性X综合征是最常见的遗传性智力残疾和自闭症。这些患者会出现认知障碍、焦虑、情绪波动、多动、注意缺陷、睡眠不良、自我伤害和对各种刺激（如声音）的高度敏感性，该疾病的并发症包括癫痫发作和睡眠障碍等。它由FMR1基因突变所致，FMR1基因可阻断脆性X智力迟滞蛋白（FMRP）的表达，FMRP是GABA合成中的一种重要蛋白。目前尚无FDA批准疗法出现，治疗的主要方法包括行为干预和症状的药物管理。

OV101是一款在研δ选择性GABAA受体激动剂，也是首款靶向持续性抑制（tonic inhibition）功能受损的药物。持续性抑制是大脑中一种重要生理过程，它的异常可导致多种神经发育疾病。OV101在已进行的体外研究与动物模型实验中，可以选择性激活突触外GABAA受体的δ亚基，从而通过调节持续性抑制影响神经元活性。美国FDA此前已授予OV101孤儿药资格和快速通道资格，适应症为天使综合征和脆性X综合征。

▲GABA水平与脆性X综合征的发生密切相关（图片来源：Ovid Therapeutics官网）

ROCKET试验是一项随机、双盲的2期临床研究，旨在评估OV101治疗13岁至22岁脆性X综合征男性患者的安全性、耐受性和疗效。该试验的数据表明，OV101已达到了该试验的主要研究终点，在12周治疗期间患者表现出良好的耐受性，并且在三个剂量组中均未出现严重不良事件。此外，OV101在以下三个联合研究组中对次要终点表现出统计学意义上的显著影响：在第12周时，患者的脆性X综合征异常行为检查表（ABC-CFXS）总分较基线时平均改善26.2%；焦虑、抑郁和情绪量表（ADAMS）总分较基线时平均改善21.6%；临床总体印象严重程度量表（CGI-S）总分较基线时平均降低0.4。

“脆性X综合征的治疗一直以来极具挑战性，目前仍然存在着高度未满足的医疗需求，”Ovid Therapeutics总裁兼首席医学官Amit Rakhit博士说：“该研究结果使我们感到鼓舞，中低剂量方案似乎优于较高的每日3次剂量。我们正在进一步评估未来应推进何种特定剂量的研究，并期待与监管机构进行讨论，以确定在脆性X综合征中开发OV101的下一步举措。”