核酸在体内不稳定，进入血液之后极易被核酸酶降解，且容易通过肾脏清除，半衰期短， 同时外源的核酸分子具有免疫原性，容易引起人体的免疫反应。化学修饰技术可以较好地解决 上述问题，目前常用的核苷酸化学修饰技术包括磷酸骨架（硫代磷酸 PS）、核糖（对核糖结 构中 2 位的羟基/氢进行改造，如 2’-OME，2’-F）、核糖五元环改造（如 LNA、PNA、PMO 等）、碱基（胞嘧啶甲基化）、核苷酸练末端改造（3’端添加反式胸苷）。常见核酸药物化 学修饰技术如下图所示。
2. 递送系统可提升小核酸药物胞吞效率
小核酸药物从进入人体到发挥药物作用主要经历逃避核酸酶清除、靶向组织细胞、实现胞 吞、内涵体逃逸。尽管化学修饰能够解决稳定性和免疫原性的问题，但如果不能进入细胞实现 胞吞，小核酸药物依然不能发挥药物作用。这一瓶颈问题一度难以解决，阻滞小核酸药物产业 化进程。随着技术的不断进步，递送系统成为解决这一瓶颈问题的关键办法。目前应用于小核 酸药物研发的递送系统在尺寸、形状、结构、化学性质和作用机制上都不是完全相同的，这种 多样性反应了研究者们对大部分递送过程背后机制的理解仍在不断发展，展现出了小核酸递送 领域创新的巨大空间。我们主要从材料设计和递送方法方面总结具有应用前景的小核酸递送系 统。
2.1 环糊精纳米聚合物（Cyclodextrin Polymer Nanoparticles, CDP）
环糊精聚合物为阳离子低聚物（n≈5），是带二胺的环糊精单体和二甲基琥珀酰亚胺酯通 过聚合反应合成产生的带有脒官能团的低聚物。这些脒基的强碱性使得核酸与 CDP 在氮/磷比 例低至 3 时就可以进行高效负载。用咪唑官能团封端聚合物末端可以帮助内体逃逸，使得质粒 DNA 和 siRNA 的递送效率提高。目前的研究已经在几种与治疗相关的动物模型中评估了 CDP-siRNA递送系统。在尤文肉瘤的异种移植模型中，siRNA与 CDP 纳米颗粒结合，用以靶 向致癌的 EWS-FLI1 融合基因。这些诱导基因被沉默，并产生了抗增殖效应，并且静脉内给药 时没有产生先天性免疫反应。在小鼠皮下肿瘤模型中，靶向的 CDP 递送系统显示出针对核糖 核苷酸还原酶亚基 2 的有效沉默。在食蟹猴中评估递送系统的临床可行性，证明其可以耐受的 给药剂量高达 27mg/kg。最后，通过监测 siRNA介导的 RRM2 mRNA裂解，显示出 siRNA可 沉默人黑色素瘤患者（I 期临床试验）体内的靶基因，显示出 CDP-siRNA 递送系统的临床潜 力。
