今日，Kymera Therapeutics公司宣布，靶向IRAK4的在研蛋白降解疗法KT-474，在1期临床试验中获得积极中期结果。试验结果显示，最高3种剂量的KT-474能将外周血单核细胞（PBMC）中的IRAK水平降低93-96%。而且，试验结果首次显示，降低IRAK水平显著减少这些细胞多种促炎症细胞因子的表达，意味着这种疗法可能具有广泛的抗炎症潜力。点击文末“阅读更多/Read more”，即可浏览试验报告PPT。
IRAK4是Toll样受体（TLRs）和IL-1受体介导的炎症发生中的关键性蛋白。这些信号通路的异常是多种炎症性疾病的潜在机制，包括类风湿性关节炎、特应性皮炎、化脓性汗腺炎（Hidradenitis Suppurativa）等等。
KT-474是Kymera公司开发的潜在“first-in-class”IRAK4口服蛋白降解剂。它通过与IRAK4结合，募集E3泛素连接酶给IRAK4打上泛素的“标签”。这些“标签”会指引IRAK4蛋白被细胞的“垃圾回收系统”蛋白酶体降解，从而阻断IRAK4介导的信号传导。
与靶向激活TLRs和IL-1受体的细胞因子的抗体疗法相比，靶向IRAK4能够同时阻断多种炎性细胞因子的信号通路。而且，KT-474通过降解IRAK4，还能阻断它作为结构蛋白介导的信号传导，达到IRAK4激酶抑制剂达不到的作用。
试验结果显示，在健康志愿者中，单剂KT-474剂量依赖性降低IRAK4水平，在检测的最高3个剂量能够将外周血单核细胞中的IRAK水平降低超过95%。
为了检测降低IRAK水平的生物学影响，研究人员在志愿者接受KT-474治疗后，抽取他们的血液，在体外使用激活TLR受体的激动剂刺激细胞因子的产生，然后测量多种细胞因子的水平。
试验结果显示，接受KT-474治疗24-48小时之后，最高两个剂量的KT-474显著降低TLR受体激动剂激发的多种促炎症细胞因子水平，最大降低幅度可达97%。
安全性方面，KT-474表现出良好的安全性和耐受性，最常见的不良事件为轻度或重度头疼或恶心，无严重不良事件。
