系统攻克肿瘤免疫治疗关键环节

截至目前，阿诺已经布局了若干个研发管线，其中 3 个项目（溶瘤病毒 AN1004、EP4 拮抗剂 AN0025、PI3K 抑制剂 AN2025）进入临床阶段。这样的管线布局，也是基于阿诺内部对于肿瘤免疫疗法的形象化理解。

PD-(L)1 只是肿瘤免疫治疗的其中一个节点，如果单独使用PD-(L)1抑制剂进行治疗，相当于还有多个关键环节没有被突破。目前，将这几个环节中的关键疗法分别与PD-(L)1抑制剂进行联用的临床试验数量众多，其中一部分已经公布了乐观的临床数据，如果能够将这些环节全部逐一攻克，进一步突破免疫抑制屏障，很可能意味着能够更强力地杀伤肿瘤细胞。

何南海比喻道，如果把人体内的癌细胞比作一个狡猾的“敌人”，那么对于 PD-(L)1 在癌症治疗中响应率低的表现，一言以蔽之，它就像“一个特种兵（杀伤性 T 细胞）虽然有了一个‘克敌（抗癌）神器’（PD-(L)1 抑制剂），但在抓捕敌人的过程中还是再次迷路了”。

此时，这个迷路的“特种兵”需要再次升级装备和更多“队友”紧密配合，用灵敏的 GPS 定位敌人的所在位置，以便抓获逃逸的敌人。在以往抓捕行动中，“陆军”司令部往往只会派出一到两名陆军特种兵来完成抓“敌”任务，也就是现阶段临床试验中常见的“ 1+1 ”联合用药。

图丨肿瘤免疫治疗“ 7 环”（来源：受访者提供）

为了更形象地说明“ C 药”的本质，何南海博士从阿诺的数个在研管线中，挑选出溶瘤病毒、HPK1 抑制剂 (+)、EP4 拮抗剂和口服 PD-L1 抑制剂四个项目展开阐述。

“目前 PD-(L)1 抑制剂已经得到了很好的临床验证，因此我们选择在 PD-(L)1 抑制剂的基础上全面且系统性地调动免疫反应，以最大限度降低肿瘤免疫逃逸的几率。也就是说我们组建的以手持“克敌神器”特种兵（杀伤性 T 细胞）为主的“海、陆、空”三位一体的“克敌（抗癌）”团队，会让癌细胞无处躲藏。”

溶瘤病毒——“溶瘤病毒能够特异性地定位并杀死肿瘤细胞，引起肿瘤细胞的破裂而会释放出更多抗原，从而刺激抗肿瘤免疫反应。”何南海博士介绍道。溶瘤病毒这个“空警一号”不但可以精确定位肿瘤细胞，同时还可以定点空投炸弹，让癌细胞这个“敌人”暴露出更多“马脚”，无处躲藏。溶瘤病毒对癌细胞的裂解作用，是接下来一系列 “蝴蝶效应”（免疫反应）的开始。阿诺的溶瘤病毒制品 Pelareorep，目前已获批开展 III 期临床实验。

HPK1 抑制剂 (+)——“在溶瘤病毒裂解肿瘤细胞之后，免疫‘巡逻兵’才有机会找到肿瘤细胞，并且将信息处理、传达给‘司令部’。而我们的‘海警二号’ HPK1 抑制剂 (+) 投送升级装备给‘巡逻兵’，让它们有更强大的寻找、处理并传达肿瘤相关信息的能力。”何南海博士介绍道，“作为当前热门的免疫靶点之一，HPK1 抑制剂对抗原呈递细胞有很好的促进作用。不但如此，我们还给 HPK1 抑制剂赋予了更多的功能，甚至可以帮助特种兵‘抢滩‘肿瘤的大本营（肿瘤浸润）。由于不便透露更多信息，故在此用 (+) 来表示除 HPK1 抑制功能外的‘神秘能力’。

“通过‘溶瘤病毒’和‘HPK1 抑制剂 (+)’的协同作用，越来越多的关于这个‘敌人’的信息被披露，让特种兵‘克敌’底气十足。”何南海介绍道。

EP4 拮抗剂——“肿瘤在形成过程中，会不断地用‘糖衣炮弹’来侵蚀一些‘思想’不够坚定的免疫细胞来为肿瘤所用。而 EP4 抑制剂就像是善于做思想工作的‘政委’，让免疫细胞彻底清醒过来，为‘克敌’创造最为有利的环境。”何南海博士说道。

口服 PD-L1 抑制剂——在各方面准备就绪后，克敌收网行动迫在眉睫。“特种兵”手持耳熟能详的 PD-L1 抑制剂登场。PD-(L)1 信号通路自此阻断，T细胞的杀伤活性增强，“敌人”正式落网。对此，何南海博士透露，目前阿诺的口服 PD-L1 抑制剂项目即将进入临床阶段。

如果以往的 PD-(L)1 治疗策略偏向于孤军奋战或单一联合作业，何南海把阿诺的策略比作立体式打击。阿诺不仅要覆盖溶瘤病毒、HPK-1 抑制剂 (+)、EP4 拮抗剂项目和免疫检查点抑制剂这 4 个关键节点，还要将 4 个节点融合成一个整体。

如此看来，阿诺确实在开发多种治疗方案以解决目前治疗不足的疾病上方面取得了显著进展，其主要项目拥有较大的潜在价值，但是否能够开创全新的癌症治疗范式，还有待进一步的关注。