迁移鸡尾酒疗法思维

图丨美国纽约骨科医生 William Coley（来源：Dr D.Y.H Poon & Associates）

一百多年前，美国纽约骨科医生 William Coley 意外发现术后化脓性链球菌感染使肉瘤患者肿瘤消退，揭开了肿瘤免疫疗法的序幕，William 也因此被誉为肿瘤免疫治疗之父。2018 年，万众瞩目的诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学家 James P. Allison 和日本科学家 Tasuku Honjo，以表彰他们在 PD-(L)1 信号通路研究上的杰出成果以及为癌症免疫治疗做出的开拓性贡献。

如今，全球开展癌症免疫治疗的公司数量高达数百家，国内已有数款已上市的 PD-(L)1 产品，同时也有十几款免疫治疗产品申报了临床试验，相关研究成果战报频传，朝着治愈癌症的终极目标稳步迈进。随着基础和临床研究的不断突破，我们对免疫疗法的认识也在不断加深，免疫疗法的适应症也在不断拓展，从一开始的主要阵地白血病，到非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤，再到自身免疫疾病，免疫疗法进入了更加精准、联合、广谱的 2.0 时代。

然而，光明之下总是掩藏着阴霾，促进免疫系统清除肿瘤细胞的抗癌药物虽被寄予厚望，某些患者可能在首次用药时有良好反应，但一段时间后就会出现耐药，肿瘤再次复发。

这一现状，与早年艾滋病的治疗困境非常相似。

由于 HIV 病毒在大量复制的过程中很容易变异出携带有耐药突变的病毒株，致使患者产生耐药性。早年诞生的好几种所谓“特效药”，都只能极其短暂地抑制病毒。

肿瘤免疫治疗也面临类似的困境。恶性肿瘤作为一种易扩散和逃逸的致死性疾病，治疗过程可谓分秒必争，PD-(L)1 单抗过低的响应率成为了致命的痛点。肿瘤抵抗免疫治疗的能力与诸多复杂因素相关。要解决免疫疗法响应率不高的问题，最直接的方式是联合用药。

联合用药的第一种思路是采用多种免疫检查点抑制剂。已有大量数据显示，不同的免疫检查点下游信号通路不同，联合用药可以获得较为理想的免疫应答，能有效解决耐药问题。

第二种思路是激活免疫反应，在免疫反应成功启动之后使用免疫检查点抑制剂来增强 T 细胞的功能，将冷肿瘤转化为热肿瘤。对于肿瘤免疫疗法的联合治疗，无论是医学界还是产业界都处在积极探索的过程中。