络氨酸激酶抑制剂HQP1351与MDM2-p53拮抗剂APG-115联合用药在临床前FLT3-ITD突变且TP53野生型急性髓细胞白血病模型中的协同抗肿瘤作用 Synergy of tyrosine kinase inhibitor HQP1351 and MDM2-p53 antagonist, APG-115, in preclinical models of FLT3 mutant and TP53 wild-type acute myeloid leukemia摘要编号：#3636背景：HQP1351是靶向BCR-ABL、KIT和FLT3的新型，具有口服生物学活性的多激酶抑制剂。目前，HQP1351正在针对BCR-ABL的复发性和难治性慢性髓系细胞白血病（CML）患者进行关键注册II期临床试验。在激酶结合试验中，HQP1351与野生型和突变型FLT3均具有高结合力。APG-115是一个亚盛医药自主研发的处于临床开发阶段的MDM2-p53小分子拮抗剂。在本项研究中，我们在临床前急性髓系细胞白血病（AML）模型中探索了HQP1351作为单一药剂，或与APG-115联合用药，针对FLT3-ITD突变且TP53野生型AML的抗肿瘤作用。结论：HQP1351作为单一药剂在两株FLT3-ITD突变且TP53野生型的AML细胞系中均表现出高效的抗增殖活性，IC50值均低于5nM。体内实验中，HQP1351作为单一药剂显著减少异种移植瘤小鼠的肿瘤负荷并显著延长荷瘤小鼠的生存时间。与APG-115联合用药后，抗肿瘤作用显著增强。联合治疗可协同下调p-FLT3、p-ERK、p-STAT5、以及抗凋亡蛋白MCL-1，从而增强抗肿瘤作用。上述临床前数据为临床开发该联合治疗在AML中的应用提供了科学依据。