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今日，Seattle Genetics公司宣布，美国FDA已接受其HER2特异性口服小分子酪氨酸激酶抑制剂tucatinib的新药申请（NDA），用于与曲妥珠单抗（trastuzumab）和卡培他滨（capecitabine）联用，治疗不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。FDA同时授予该申请优先审评资格，预计将于今年8月20日前做出回复。该申请将根据FDA实时肿瘤学审评（RTOR）和ORBIS试点项目进行审评。RTOR允许FDA获得正式申请前拿到临床试验的关键数据，并开始与申请人沟通，该项目可能显著加快抗癌药物的获批进程。ORBIS项目旨在帮助其它国家的患者尽早获得治疗药物。

HER2是一种属于人表皮生长因子受体家族的蛋白，它在多种癌症中过度表达，包括乳腺癌、卵巢癌和胃癌等等。HER2介导细胞生长，分化和存活，能促进癌细胞的侵袭性扩散。大约有15％至20％的乳腺癌是HER2阳性。与HER2阴性癌症相比，HER2阳性肿瘤更具侵袭性，并与较短的生存时间，较差的总体存活率，更高的复发风险以及中枢神经系统疾病（脑转移）有关。大约30％至50％的HER2阳性乳腺癌患者会随着时间的推移发生脑转移。虽然目前已有的靶向治疗药物改善了HER2阳性乳腺癌患者的疾病进展和生存率，但患者仍然需要能够针对转移性疾病（包括脑转移），并且可以长期耐受的新疗法。

Tucatinib是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有高选择性，但对同属人表皮生长因子受体家族的EGFR没有明显抑制作用。以往的研究显示，不论是作为单一疗法还是与化疗和其他HER2靶向药物联合使用，tucatinib都显示出了抗癌活性。此前，美国FDA已授予tucatinib治疗乳腺癌患者的孤儿药资格和突破性疗法认定。

该新药申请的递交是基于一项名为HER2CLIMB的3期试验结果。该试验是一项随机，双盲，含活性对照组的关键性临床研究，旨在比较tucatinib联合标准治疗药物曲妥珠单抗和卡培他滨，与曲妥珠单抗和卡培他滨联用相比，在治疗局部晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者中的疗效与安全性。参与该试验的患者已接受过曲妥珠单抗，帕妥珠单抗（pertuzumab）和ado-trastuzumab emtansine（T-DM1）的治疗，并有47%携带脑转移瘤的患者。

▲Tucatinib三联疗法的PFS（上图）和OS数据（下图）（图片来源：参考资料[2]）

试验结果显示，加入tucatinib的三联组合疗法显著提高患者的无进展生存期（PFS），与活性对照组相比，将患者的疾病进展或死亡风险降低46%。此外，与对照组相比，三联疗法还改善了患者的总生存期（OS），将患者死亡风险降低了34%。在携带脑转移瘤的患者亚组中，三联疗法也表现出了优秀的PFS，将这类患者的疾病进展或死亡风险降低52%。

参考资料：

[1] Seattle Genetics Announces FDA Filing Acceptance for Priority Review of Tucatinib New Drug Application (NDA) for Patients with Locally Advanced or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer, Retrieved February 13, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20200213005275/en

[2] Murthy et al., Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. The New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa1914609

注：原文有删减