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根治糖尿病的希望?GLP-1RA+DYRK1A抑制剂 令β细胞快速增殖

来源: | 2020-02-20 14:27:03 | 人气:

导读:  2020年2月12日,于ScienceTranslationalMedicine发表的一项研究显示,在实验室条件下,GLP-1RA与DYRK1A抑制剂的联合使用,可带来诱导人体β细胞快速增殖(5%-6%)和优化药物β细胞

  2020年2月12日,于ScienceTranslationalMedicine发表的一项研究显示,在实验室条件下,GLP-1RA与DYRK1A抑制剂的联合使用,可带来诱导人体β细胞快速增殖(5%-6%)和优化药物β细胞特异性的协同作用,并且在移植人体胰岛细胞的糖鼠模型中得到了验证。

  本项研究的负责人AndrewF.Stewart博士表示:“协同作用达到的β细胞增殖速度,远高于以往单独使用DYRK1A抑制剂的效果,并且有可能在一定程度上恢复1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)患者的正常β细胞功能。以前,科研人员认为‘β细胞增殖’是不可能实现的,到2015年变为‘有可能,但速度不够快’,而现在变为‘有可能达到足够快的速度’”。

  方法探寻:从根本上治疗糖尿病

  糖尿病在全球范围内影响4.22亿人,并且患病率还在逐年上升,患病的全部或部分原因是胰岛β细胞的数量不足,如T2DM患者的β细胞减少了40%至60%,T1DM患者的β细胞减少了70%至97%。令胰岛β细胞增殖是糖尿病治疗的关键策略,科研人员尝试了多种替代疗法来从根本上改善糖尿病(如胰岛、胰岛细胞移植、干细胞疗法等),但目前仅胰腺移植在临床上可用,而考虑到手术风险和庞大的患者数量,能够真正从中获益的比例很小,并且接受移植的患者还要终身使用免疫抑制剂。药物促进β细胞增殖是一个新的研究方向。

  如果药物能够促进β细胞数量的增加,就有可能改善胰岛素分泌水平。但自然条件下,成熟的β细胞几乎无法通过自我复制和增殖来实现数量的增加。

  2015年,一项发表于NatureMedicine期刊的文章表示,口服DYRK1A抑制剂可使人β细胞增殖率增加2%。之后,随着更多的研究结果出炉,DYRK1A抑制剂家族受到了越来越多的重视。

  为何选择将GLP-1RA与DYRK1A抑制剂组合?

  近年来,DYRK1A抑制剂(harmine、INDY、leucettine、GNF4877、5-iodotubericidin、CC-401),已被证明可诱导人体β细胞的增殖,但速度较慢。并且,由于相关受体以及信号分子在人体内普遍存在,药物对人体β细胞的特异性不强,因此,迫切需要找到一种既能加速β细胞增殖又能提高药物β细胞特异性的方法。

  GLP-1RA作为新型降糖药物在世界范围内被广泛使用,尽管GLP-1RA不能诱导人体β细胞增殖,但其受体——GLP-1R在人体中的分布有限,但在β细胞中高度表达,因此此类药物具有显著的β细胞特异性。

  考虑到GLP-1RA的这种优越的β细胞特异性,加之其安全性已在长期的临床应用中得到了肯定,因此科研人员选择了GLP-1RA与DYRK1A抑制剂成为组合进行探索。

  药物联合带来的协同作用令人欣喜

  研究人员从111名非糖尿病遗体供体和11名T2DM遗体供体中获得了人体胰岛细胞,探究了在DYRK1A抑制剂中加入GLP-1RA是否能够协同诱导成人β细胞在细胞培养环境中的增殖。最终,观察到了与剂量相关的β细胞增殖效果,并且药物联合还提高了药物的β细胞特异性。“令人惊讶和高兴的是,我们发现人胰岛β细胞每天有5%到8%的高复制率,有些甚至高达20%”AndrewF.Stewart博士谈到。

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