胰腺癌是最致命的癌症之一，也被称为“癌症之王”。胰腺癌早期症状隐匿，大多患者在首次发现时往往已经是晚期，加之胰腺癌容易快速扩散，即便手术切除后也经常复发，这些特点都让其诊疗充满挑战。
尽管如此，新技术和新理念正在推动胰腺癌治疗的进步。近日《柳叶刀-肿瘤学》发表一项来自全球顶级癌症机构MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）领衔的真实世界研究，表明基于分子检测的精准治疗，将晚期胰腺癌患者的死亡风险降低一半以上！
作者团队表示，“我们首次通过一项大型国家注册研究证明，分子检测和相匹配的疗法大大改善了特定胰腺癌患者的生存结果。”同期刊发的评论文章称赞，“开展胰腺癌精准治疗的研究，这项研究是一个令人鼓舞的起点。”
截图来源：The Lancet Oncology
虽然在不少肿瘤类型中带来变革，精准治疗目前在胰腺癌中的应用却仍然相对困难。胰腺癌进展快速，必须尽早开始治疗，而受目前取材方式的限制和高通量检测过程耗时较长等因素的影响，分子分型尚未常规开展并用于指导临床治疗。而且，以往评估胰腺导管腺癌靶向治疗的一些试验结果并不积极，或是缺乏总生存方面的数据。
随着对驱动胰腺癌发生发展的信号通路及其相关疗法的研究，针对约25%的胰腺癌分子改变，已有临床或强有力的的临床前证据表明特定疗法有望带来获益，其中大部分与DNA损伤修复反应（DDR）通路有关。比如携带BRCA1/2基因突变的胰腺癌患者对PARP抑制剂的敏感性增强，关键性3期临床试验结果已经证明，PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）作为维持疗法，能够延长对铂基疗法产生响应的胰腺癌患者的无进展生存期。
根据分子检测结果选择相匹配的疗法，能否切实改变晚期患者的总生存期？这项名为“了解您的肿瘤”（Know Your Tumor，KYT）的研究就旨在验证这一点。此次回顾性分析纳入了2014年-2019年间接受KYT计划的1856例胰腺癌患者。患者接受了分子检测，患者及其负责医生将收到检测结果，以及来自肿瘤专家委员会推荐的相应治疗方案。
基于检测结果的分子靶向治疗（“匹配疗法”）包括：针对MMR缺陷型肿瘤的免疫检查点抑制剂，针对HER2扩增或HER2激活肿瘤的抗HER2抗体，针对DDR突变的PARP抑制剂和ATR抑制剂。虽然研究已经表明，DDR突变患者接受含铂化疗的预后更好，但在这项分析中，含铂化疗不被视为“分子靶向”疗法。
在项目过程中，由于部分患者失访、死亡、或顾虑等多种原因，最终有677例患者收到了分子检测结果的个性化报告，并且在晚期阶段至少接受了一种疗法和充分的随访，中位随访时间为383天。
其中189例患者（27%）的分子分型具有相匹配的疗法，46例最终接受相应的分子靶向治疗，143例未接受“匹配疗法”。相比较之下，接受匹配疗法的患者自诊断为晚期后的中位总生存期延长了近一年（2.58年 vs 1.51年），死亡风险降低58%！
与其他488例分子分型不具有“匹配疗法”的患者相比，这46例接受“匹配疗法”的患者，进入晚期阶段后，中位总生存期也更长（2.58年 vs 1.32年），死亡风险降低66%！
有选择但未接受“匹配疗法”的患者，与分子分型不具有“匹配疗法”的患者，诊断为晚期后的总体生存情况则没有显著差异。
▲相比可选但未接受“匹配疗法”的患者，以及分子分型不具有“匹配疗法”的患者，基于分子检测结果接受“匹配疗法”的患者（红线）在进入晚期阶段后生存期都明显更长（图片来源：参考资料[1]）
由于接受“匹配疗法”的患者通常治疗史更复杂，接受了更多种疗法，为了排除这一因素影响结果，研究团队又进一步分析了从二线治疗到死亡的数据。数据显示，基于分子检测结果接受“匹配疗法”的患者依然具有非常显著、相似程度的生存优势。
基于这些数据，作者团队认为，精准治疗将对胰腺癌患者的生存期带来重大影响。这项研究提供了强有力的依据：胰腺癌患者应该接受基因检测，致癌突变和DDR突变等分子特征指导的治疗效果，值得开展进一步的前瞻性评估。
同期刊发的评论文章在肯定之余，也提出了一些仍待解决的重要问题。比如，如果希望将分子靶向疗法用于胰腺癌一线治疗，那么就对分子检测需要在短时间内提供结果，这对活检、基因组测序、分析等技术提出了更高要求。临床方面则包括分子靶向治疗的时机、化疗的选择、以及是否有合适的联合治疗方案等等。此外，这项研究主要观察晚期阶段的获益，而实际治疗中，具有手术机会的早期患者也应被纳入考虑。
同时，评论文章也指出，随着科学转化研究的推进，有望找到更多数量的可靶向突变。期待对胰腺癌基础研究和创新疗法的突破之下，人们能早日攻克“癌症之王”，为胰腺癌患者带来更多的生存希望。
参考资料
[1] Michael J Pishvaian, et al., (2020). Overall survival in patients with pancreatic cancer receiving matched therapies following molecular profiling: a retrospective analysis of the Know Your Tumor registry trial. The Lancet Oncology, DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30074-7
[2] Christoph W Michalski, et al., (2020). Precision oncology for pancreatic cancer in real-world settings. The Lancet Oncology, DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30148-0
[3] Why is pancreatic cancer so difficult to treat?. Retrieved Mar 9, 2020, from https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/pancreatic-cancer/expert-answers/pancreatic-cancer-treatment/faq-20058407
[4] 中国国家卫生健康委员会.胰腺癌诊疗规范（2018年版）
[5] 中国抗癌协会胰腺癌专业委员会.胰腺癌综合诊治指南（2018版）
尽管如此，新技术和新理念正在推动胰腺癌治疗的进步。近日《柳叶刀-肿瘤学》发表一项来自全球顶级癌症机构MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）领衔的真实世界研究，表明基于分子检测的精准治疗，将晚期胰腺癌患者的死亡风险降低一半以上！
作者团队表示，“我们首次通过一项大型国家注册研究证明，分子检测和相匹配的疗法大大改善了特定胰腺癌患者的生存结果。”同期刊发的评论文章称赞，“开展胰腺癌精准治疗的研究，这项研究是一个令人鼓舞的起点。”
截图来源：The Lancet Oncology
虽然在不少肿瘤类型中带来变革，精准治疗目前在胰腺癌中的应用却仍然相对困难。胰腺癌进展快速，必须尽早开始治疗，而受目前取材方式的限制和高通量检测过程耗时较长等因素的影响，分子分型尚未常规开展并用于指导临床治疗。而且，以往评估胰腺导管腺癌靶向治疗的一些试验结果并不积极，或是缺乏总生存方面的数据。
随着对驱动胰腺癌发生发展的信号通路及其相关疗法的研究，针对约25%的胰腺癌分子改变，已有临床或强有力的的临床前证据表明特定疗法有望带来获益，其中大部分与DNA损伤修复反应（DDR）通路有关。比如携带BRCA1/2基因突变的胰腺癌患者对PARP抑制剂的敏感性增强，关键性3期临床试验结果已经证明，PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）作为维持疗法，能够延长对铂基疗法产生响应的胰腺癌患者的无进展生存期。
根据分子检测结果选择相匹配的疗法，能否切实改变晚期患者的总生存期？这项名为“了解您的肿瘤”（Know Your Tumor，KYT）的研究就旨在验证这一点。此次回顾性分析纳入了2014年-2019年间接受KYT计划的1856例胰腺癌患者。患者接受了分子检测，患者及其负责医生将收到检测结果，以及来自肿瘤专家委员会推荐的相应治疗方案。
基于检测结果的分子靶向治疗（“匹配疗法”）包括：针对MMR缺陷型肿瘤的免疫检查点抑制剂，针对HER2扩增或HER2激活肿瘤的抗HER2抗体，针对DDR突变的PARP抑制剂和ATR抑制剂。虽然研究已经表明，DDR突变患者接受含铂化疗的预后更好，但在这项分析中，含铂化疗不被视为“分子靶向”疗法。
在项目过程中，由于部分患者失访、死亡、或顾虑等多种原因，最终有677例患者收到了分子检测结果的个性化报告，并且在晚期阶段至少接受了一种疗法和充分的随访，中位随访时间为383天。
其中189例患者（27%）的分子分型具有相匹配的疗法，46例最终接受相应的分子靶向治疗，143例未接受“匹配疗法”。相比较之下，接受匹配疗法的患者自诊断为晚期后的中位总生存期延长了近一年（2.58年 vs 1.51年），死亡风险降低58%！
与其他488例分子分型不具有“匹配疗法”的患者相比，这46例接受“匹配疗法”的患者，进入晚期阶段后，中位总生存期也更长（2.58年 vs 1.32年），死亡风险降低66%！
有选择但未接受“匹配疗法”的患者，与分子分型不具有“匹配疗法”的患者，诊断为晚期后的总体生存情况则没有显著差异。
▲相比可选但未接受“匹配疗法”的患者，以及分子分型不具有“匹配疗法”的患者，基于分子检测结果接受“匹配疗法”的患者（红线）在进入晚期阶段后生存期都明显更长（图片来源：参考资料[1]）
由于接受“匹配疗法”的患者通常治疗史更复杂，接受了更多种疗法，为了排除这一因素影响结果，研究团队又进一步分析了从二线治疗到死亡的数据。数据显示，基于分子检测结果接受“匹配疗法”的患者依然具有非常显著、相似程度的生存优势。
基于这些数据，作者团队认为，精准治疗将对胰腺癌患者的生存期带来重大影响。这项研究提供了强有力的依据：胰腺癌患者应该接受基因检测，致癌突变和DDR突变等分子特征指导的治疗效果，值得开展进一步的前瞻性评估。
同期刊发的评论文章在肯定之余，也提出了一些仍待解决的重要问题。比如，如果希望将分子靶向疗法用于胰腺癌一线治疗，那么就对分子检测需要在短时间内提供结果，这对活检、基因组测序、分析等技术提出了更高要求。临床方面则包括分子靶向治疗的时机、化疗的选择、以及是否有合适的联合治疗方案等等。此外，这项研究主要观察晚期阶段的获益，而实际治疗中，具有手术机会的早期患者也应被纳入考虑。
同时，评论文章也指出，随着科学转化研究的推进，有望找到更多数量的可靶向突变。期待对胰腺癌基础研究和创新疗法的突破之下，人们能早日攻克“癌症之王”，为胰腺癌患者带来更多的生存希望。
参考资料
[1] Michael J Pishvaian, et al., (2020). Overall survival in patients with pancreatic cancer receiving matched therapies following molecular profiling: a retrospective analysis of the Know Your Tumor registry trial. The Lancet Oncology, DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30074-7
[2] Christoph W Michalski, et al., (2020). Precision oncology for pancreatic cancer in real-world settings. The Lancet Oncology, DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30148-0
[3] Why is pancreatic cancer so difficult to treat?. Retrieved Mar 9, 2020, from https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/pancreatic-cancer/expert-answers/pancreatic-cancer-treatment/faq-20058407
[4] 中国国家卫生健康委员会.胰腺癌诊疗规范（2018年版）
[5] 中国抗癌协会胰腺癌专业委员会.胰腺癌综合诊治指南（2018版）
