ArbutusBiopharma是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的药物。近日，该公司公布了一项Ia/Ib期临床试验（AB-729-001）的阳性随访数据。这些数据来自于单剂量60mgAB-729队列，该队列中正在接受背景核苷（酸）疗法治疗的慢性HBV患者接受了单次皮下注射60mg剂量AB-729。数据显示，60mg剂量单次皮下注射AB-729，显著、持久地降低了乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平。
AB-729是一种皮下注射RNAi疗法，靶向HBV复制和抑制抗原生成，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。在体外和体内的临床前模型中，AB-729均显示出强效、持久降低HBsAg水平。HBV蛋白的抑制，特别是HBsAg的抑制，被认为可以消除针对HBV的T细胞和B细胞活性的抑制，帮助恢复患者机体自身对HBV的免疫应答，从而为慢性HBV患者提供潜在的功能性治愈。
AB-729采用GalNAc共轭技术开发，该技术可使皮下给药具有更强的效力和持久性，并具有一个宽泛的治疗指数。目前，采用GalNAc技术的一款RNAi药物Givlaari（givosiran，皮下制剂）已于2020年1月获得美国FDA批准，用于治疗急性肝卟啉症（AHP）成人患者。该药是全球获批的第二款RNAi药物，同时也是GalNAc偶联RNA疗法的全球首次批准，标志着精密基因药物开发的一个重大里程碑。
此次公布的Ia/Ib期研究数据显示，在单剂量60mg剂量AB-729队列，治疗第12周HBaAg平均水平降低0.99log10IU/mL，而且整个随访期间，肝功能检查中最常用的2种转氨酶——丙氨酸氨基转移酶(ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)数值正常。该研究的90mg单剂量队列和60mg多剂量队列预计在2020年下半年获得数据。
Arbutus总裁兼首席执行官WilliamCollier表示：“这些新数据进一步证明了AB-729的强劲活动。在第12周，60毫克的单次给药与180毫克的单次给药相比，HBsAg的下降幅度相当。我们目前正在给多剂量队列中的慢性乙型肝炎患者给予60毫克剂量AB-729治疗。这些数据使我们继续向实现目标前进：为慢性乙型肝炎患者提供一种可降低HBsAg水平的联合治疗方案。”
Arbutus首席开发官GastonPicchio博士表示：“重要的是，在整个12周的研究期间，AB-729不仅表现出了强有力的HBsAg降低，而且继续保持了总体的安全性和良好的耐受性，在6名受试者中的任何一名都没有出现异常转氨酶值。”
GastonPicchio博士还表示：“我们对单次60毫克剂量AB-729实现的HBsAg降低幅度和持续降低都印象深刻。我们相信，这些特点可以提供一个低剂量和低注射频率的竞争优势。为此，我们目前正在一个多剂量队列中给慢性乙型肝炎患者给予60毫克间隔4周给药方案。此外，评价60mg间隔8周方案将很快启动。正如我们之前宣布的，我们也在探索一个额外的90毫克单剂量队列。我们预计60毫克多剂量组的数据将在下半年获得。我们还预计2020年下半年获得90毫克单剂量的12周数据。”
临床试验设计总结：AB-729-001是一项正在进行的首次人体临床试验，由三部分组成：在第1部分中，三组健康受试者按4:2的比例随机接受单剂量（60毫克、180毫克、360毫克）的AB-729或安慰剂。在第2部分中，非肝硬化、HBeAg阳性或阴性、正在接受背景核苷(酸)疗法、HBVDNA低于定量限的慢性HBV受试者（N=6）接受单剂量（60mg或180mg）AB-729。第2部分中的另一个队列被设计为在HBVDNA阳性的慢性HBV受试者中纳入单剂量90毫克的AB-729。在第三部分中，慢性乙型肝炎患者，先是HBVDNA阴性患者，后是HBVDNA阳性患者，将接受多剂量的AB-729治疗，持续6个月。
慢性乙型肝炎（CHB）是一种危及生命的慢性病毒性肝脏感染，在长期慢性感染后可导致肝硬化（肝组织瘢痕化）和肝癌。世界卫生组织（WHO）指出，乙型肝炎是一个全球性的公共卫生问题，影响着全世界2.92亿人。虽然有预防性疫苗，但感染者的治愈率仍然很低，大多数患者将接受终身治疗。
目前，市面上销售的乙肝药物只能抑制病毒复制，而不能清除病毒。基于RNA干扰（RNAi）和反义RNA技术的药物，能以高度特异性方式寻找、结合并破坏HBVRNA转录本、沉默所有HBV基因产物、阻止病毒蛋白产生，并在当前护理标准核苷酸和核苷类似物作用的逆转录过程上游进行干预。病毒蛋白的敲除，有望恢复机体天然免疫防御系统对HBV的免疫应答，清除病毒、实现功能性治愈。这类药物有望为乙肝治疗带来一场革命。
目前，有多家药企正在利用RNAi和反义RNA技术开发治疗慢性乙肝的药物，除了Arbutus公司（GalNAc-RNAi药物AB-729）之外，还包括强生/Arrowhead公司（JNJ-3989，前称ARO-HBV）、Ionis/葛兰素史克（反义RNA药物：IONIS-HBVRx，IONIS-HBV-LRx）、Vir/Alnylam（VIR-2218）、罗氏/Dicerna公司（DCR-HBVS）等。
