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辉瑞西地那非研发之路

来源: | 2020-05-22 17:48:06 | 人气:

导读: 1998年3月,万艾可获FDA批准,成为“勃起功能障碍”的治疗药物,被誉为20世纪90年代男科领域两个革命性进展之一。至今,全世界120个国家的男性同胞服用了近20亿粒万艾可,万艾可

    1998年3月,万艾可获FDA批准,成为“勃起功能障碍”的治疗药物,被誉为20世纪90年代男科领域两个革命性进展之一。至今,全世界120个国家的男性同胞服用了近20亿粒万艾可,万艾可成为了名副其实的“畅销药物”。

    万艾可的英文名字Viagra是由Vigor(活力)和Niagra(尼亚加拉)组合而成,尼亚加拉瀑布一直是美洲人甚至欧洲人所熟知的蜜月圣地,它的“新年头纱”瀑布和雷霆万钧的力量更是闻名遐迩。在中国大陆因注册商标问题还与广州威尔曼公司进行了一场为期十年的官司,无奈最终被命名为大众并不太熟知的“万艾可”。

    万艾可这个“幸福的意外”始于1985年辉瑞计划研发一类可增加心房钠尿肽的降压药物。此时已有研究表明,心房钠尿肽可激发肾中的环鸟苷酸(cGMP),加快利尿,而磷酸二酯酶5(PDE5)可将cGMP转化为单磷酸鸟苷(GMP),故决定以PDE5作为靶标,开发PDE5抑制剂降压药。

    1989年发现安万特公司的抗过敏药扎普司特舒张肺动脉血管可能与PDE5有关,故以具有轻微PDE5抑制作用的扎普司特为苗头化合物进行相关研发。随后的三年内辉瑞的5人药化小组经过骨架跃迁和药效团探索,设计并合成了1600个化合物,最终研发出西地那非。

    枸橼酸西地那非自1998年上市以来,累积销售额破3000亿,为辉瑞创造了数百亿美元收入,为辉瑞帝国版图的迅速扩张奠定了基础,也成就辉瑞帝国在全球制药领域的领先地位。

    先导化合物的发现

    对扎普司特(1)的三唑并嘧啶酮母核进行一系列的变换,发现三唑环变换成甲基吡唑环(2)后,活性和选择性均显著提高,分子模拟显示,衍生物2与cGMP的的尺寸、形状和偶极距相似度高,故以化合物2为先导化合物,做进一步优化。

    先导化合物的优化

    分析化合物2母核结构,3位甲基相当于鸟苷酸的戊糖环,履行了核糖片段与受体发生疏水性结合的功能,但体积小,故将其变位正丙基,得到了衍生物3,活性和选择性进一步提高。5位存在的苯环取代基是必须基团,相当于cGMP磷酸结合位置,1位甲基对PDE5的选择性很重要,去掉后活性降低(4)。

    对5位苯环进行优化发现,利用羟基、硝基、甲磺酰胺基和环丙甲氧基置换乙氧基,活性降低,说明乙氧基是重要的基团。分子模拟也显示了乙氧基的氧孤电子对与N6的氢原子形成分子内氢键,提高了苯环与母核的共面性,并且连接尺寸大的疏水性基团不利于活性。

    化合物3仍为最优结构,但是尚未探索苯环5'位置的取代基对活性的影响,且其脂溶性约为水溶性的10000倍,口服吸收效果差,故在5'位引入极性基团以提高化合物的成药性。

    在苯环上变换或引入基团有三方面的考虑:一是由于这个位置相当于cGMP的磷酯基,引入模拟磷酯的基团可提高与PDE5酶的互补性结合;二是加入极性或成盐基团以有利于水溶性;再一是在研发扎普司特的构效关系时发现,5'位存在有磺酰基或磺酰胺基可提高抗过敏活性,提示这个位置可容纳新的基团。综上化合物10兼顾了体内活性、选择性和药代性质,故将其制成枸橼酸盐,并命名为西地那非进入临床研究。

    意料之外

    枸橼酸西地那非(10)临床Ⅱ试验阶段,心绞痛患者接受治疗后,没能达到预期的效果,因此提前终止了临床试验。

    临床试验人员在对西地那非的临床效果进行分析意外发现,一些男性受试者服药后出现生殖器勃起现象,且勃起程度与服用剂量呈正相关,而高剂量组则有90%的人有勃起现象。

    1994年辉瑞以勃起障碍为适应症重启西地那非临床Ⅱ试验,结果显示,12名受试者,有10例受试者勃起功能显著增强。

    Ⅲ期临床研究,证实西地那非确实可增强男性勃起的功能,1998年FDA批准其上市。

    枸橼酸西地那非的口服生物利用度F=40%,血浆达峰时间为1h,半衰期t1/2=2h,肝脏中主要经CYP3A4代谢,发生N-去甲基化,去甲基代谢产物仍具有抑制PDE5作用,但强度只是原药的50%。

    西地那非的副作用主要有低血压和蓝视障碍,其中蓝视障碍主要与西地那非抑制PDE6(IC50=37nmol/L)有关。

    小结

    尽管辉瑞试图将万艾可粉饰为“缘分和科学”的结晶——“万艾可的发现不是意外、不是偶然,而是创造性思维和研究方向从心绞痛到勃起功能障碍的重新聚焦”或“对勃起机制更好的理解催生了新型口服药物枸橼酸西地那非”,但这并不能改变它作为“垃圾桶决策模型”(GarbageCanDecisionProcess)经典案例的命运,即先有解决方案,再去找可以用它来解决的问题并制造需求。

    治疗男性勃起功能障碍药物领域,主要有辉瑞西地那非、礼来他达拉非和拜耳伐地那非三大品牌,三大品牌全球销售额合计已超过35亿美元。目前,他达拉非是世界公认的治疗男性勃起功能障碍最好的药物,其全球销售额自2007年起迅猛增长。2013年全球销售额实现首次反超西地那非,2017年全球销售额23.23亿美元,远超同年西地那非的12亿美元,2018年受仿制药冲击,这两款原研药销售额均出现下滑,下降幅度分别为20%和47%,专利悬崖现象凸显。

    西地那非是一个原研+仿制的差异化竞争共同做大蛋糕的案例,随着他达拉非的专利到期,外加其长效安全,仿制药上市后势必降低患者购药成本,带来新的增量。期待越来越多的国内药企加大对他达拉非的布局,挖掘新的机会。

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